[发明专利]螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途

摘要

本发明涉及通式(I)螺杂环化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中(II)、k、j、p、Q、R¹、R^3a、R^3b、R^3c和R^3d如本文所定义，其可用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病或疾病状态，例如疼痛。本发明还公开包括所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。

主权项

1.通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：p为1至4；j及k均独立地为0、1、2或3；Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；R1a为氢或-OR5；为稠合的杂芳环或稠合的杂环；R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基；或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中：每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；每一R2均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；且其中每一R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；或二个相邻的R2基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R2基团如果存在则如上文定义；R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d基团如上文定义；每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。