[发明专利]用于抑制蓬乱蛋白的组合物和方法

摘要

Wnt信号途径涉及胚胎发育以及M肿瘤发生。在经典和非经典Wnt信号途径中，蓬乱蛋白(DvI)将Wnt信号从卷曲蛋白受体(Fz)传递到下游组分，并且DvI的PDZ结构域在所述的这两种途径中起着重要的作用，并且DvI的PDZ结构域可直接与Fz受体结合。在本发明中使用NMR-辅助的虚拟配体筛选，鉴定了多种化合物并发现可与DvI的PDZ结构域结合。采用了分子动力学模拟来详细分析了PDZ结构域与这些化合物之间的结合。这些化合物为合理设计PDZ结构域的高亲和力抑制剂奠定了基础，该抑制剂可通过干扰Fz-DvI的相互作用来阻断Wnt信号。

主权项

1.一种用于治疗多种癌性疾病和其它疾病或哺乳动物受试者中Wnt信号通路起重要作用的任何其它疾病的方法，所述的癌性疾病包括结肠直肠癌、硬纤维瘤、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、子宫癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、髓母细胞瘤、维尔姆斯氏肿瘤、成神经细胞瘤、肝胚细胞瘤，所述的其它疾病包括糖尿病、脱发、骨折、骨病、骨损伤、骨量丧失、汗腺疾病、乳腺疾病，所述方法包括施用防止膜-结合受体与Wnt信号途径的组分结合的至少一种非天然化合物、至少一种非天然化合物片段或它们的任意组合。