[发明专利]新型含次膦酸的拟甲状腺素药

摘要

本发明涉及含膦酸T3模拟物的化合物及其单酯、立体异构体、药用盐、共晶、及其前药和该前药的药用盐和共晶，以及它们的制备和用途，用于预防和/或治疗代谢病如肥胖症、NASH、高胆甾醇血和高脂血症、以及相关病症如动脉粥样硬化、冠心病、葡萄糖耐量降低、代谢综合征x和糖尿病。

主权项

1.一种式I的化合物：其中：G选自由-O-、-S-、-Se-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-CH₂-、-CF₂-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、和-N(C₁-C₄烷基)-、或连接于前述基团任一个的CH₂组成的组；或G是R⁵⁰-R⁵¹，其中：R⁵⁰-R⁵¹一起是-C(R⁵²)＝C(R⁵²)-，或可替换地R⁵⁰和R⁵¹独立选自O、S和-CH(R⁵³)-，其中前提条件是至少一个R⁵⁰和R⁵¹是-CH(R⁵³)-，而当R⁵⁰和R⁵¹中的一个是O或S时，R⁵³是R⁵⁴；R⁵⁴是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；R⁵³选自氢、卤素、羟基、巯基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、和三氟甲硫基；R⁵²选自氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、和三氟甲硫基；T选自由-(CR^a₂)_k-、-CR^b＝CR^b-(CR^a₂)_n-、-(CR^a₂)_n-CR^b＝CR^b-、-(CR^a₂)_n-CR^b＝CR^b-(CR^a₂)-、-O(CR^b₂)(CR^a₂)_n-、-S(CR^b₂)(CR^a₂)_n-、-N(R^c)(CR^b₂)(CR^a₂)_n-、-N(R^b)C(O) (CR^a₂)_n-、-(CR^a₂)_mC(R^b)(NR^bR_c)-、-C(O)(CR^a₂)_m-、-(CR^a₂)_mC(O)-、-(CR^b₂)-O-(CR^b₂)-(CR^a₂)_p-、-(CR^b₂)-S-(CR^b₂)-(CR^a₂)_p-、-(CR^b₂)-N(R^c)-(CR^b₂)-(CR^a₂)_p-、-(CR^a₂)_p-(CR^b₂)-O-(CR^b₂)-、-(CR^a₂)_p-(CR^b₂)-S-(CR^b₂)-、-(CR^a₂)_p-(CR^b₂)-N(R^c)-(CR^b₂)-和-(CH₂)_pC(O)N(R^b)C(R^a₂)-组成的组；k是0-4的整数；m是0-3的整数；n是0-2的整数；p是0-1的整数；每个R^a独立地选自由氢、可选取代的-C₁-C₄烷基、卤素、-OH、可选取代的-O-C₁-C₄烷基、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、可选取代的-S-C₁-C₄烷基、-NR^bR^c、可选取代的-C₂-C₄烯基、可选取代的-C₂-C₄炔基组成的组；其中前提条件是，当一个R^a通过O、S或N原子连接于C时，则连接于该相同C的另一个R^a是氢、或经由碳原子直接连接；每个R^b独立选自由氢和可选取代的-C₁-C₄烷基组成的组；每个R^c独立选自由氢和可选取代的-C₁-C₄烷基、可选取代的-C(O)-C₁-C₄烷基和-C(O)H组成的组；R¹和R²各自独立地选自由卤素、可选取代的-C₁-C₄烷基、可选取代的-S-C₁-C₃烷基、可选取代的-C₂-C₄烯基、可选取代的-C₂-C₄炔基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、可选取代的-O-C₁-C₃烷基和氰基组成的组；R³和R⁴各自独立地选自由氢、卤素、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、OCH₂F、氰基、可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^a₂)_m芳基、可选取代的-(CR^a₂)_m环烷基、可选取代的-(CR^a₂)_m杂环烷基、-C(R^b)＝C(R^b)-芳基、-C(R^b)＝C(R^b)-环烷基、-C(R^b)＝C(R^b)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CR^a₂)_n(CR^b₂)NR^fR^g、-OR^d、-SR^d、-S(＝O)R^e、-S(＝O)₂R^e、-S(＝O)₂NR^fR^g、-C(O)NR^fR^g、-C(O)OR^h、-C(O)R^e、-N(R^b)C(O)R^e、-N(R^b)C(O)NR^fR^g、-N(R^b)S(＝O)₂R^e、-N(R^b)S(＝O)₂NR^fR^g、和-NR^fR^g组成的组；每个R^d选自由可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^b₂)_n芳基、可选取代的-(CR^b₂)_n环烷基、可选取代的-(CR^b₂)_n杂环烷基、和-C(O)NR^fR^g组成的组；每一个R^e是可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^a₂)_n芳基、可选取代的-(CR^a₂)_n环烷基、和可选取代的-(CR^a₂)_n杂环烷基；R^f和R^g每一个独立地选自由氢、可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^b₂)_n芳基、可选取代的-(CR^b₂)_n环烷基、和可选取代的-(CR^b₂)_n杂环烷基，或R^f和R^g可以一起形成含0-4个不饱和度的3-8个原子的可选取代的杂环，其可以包含选自O、NR^c、和S的组的第二杂基团，其中所述可选取代的杂环可以由选自由可选取代的-C₁-C₄烷基、-OR^b、氧代、氰基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、可选取代的苯基、和-C(O)OR^h组成的组中的0-4个取代基所取代；每一个R^h选自由可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^b₂)_n芳基、可选取代的-(CR^b₂)_n环烷基和可选取代的-(CR^b₂)_n杂环烷基组成的组；R⁵选自由-OH、可选取代的-OC₁-C₆烷基、-OC(O)R^e、-OC(O)O^Rh、-F、-NHC(O)OR^h、-OC(O)NH(R^h)、-NHC(O)R^e、-NHS(＝O)R^e、-NHS(＝O)₂R^e、-NHC(＝S)NH(R^h)和-NHC(O)NH(R^h)组成的组；或者R³和R⁵与它们连接的碳原子一起形成具有不包括在R³和R⁵连接的环上的不饱和度中的0-2个不饱和度的5至6个原子的可选取代的环，其包括0至2个独立选自NR^h-、-O-、和-S-的杂原子，其中前提条件是当环中存在2个杂原子且该两个杂原子都不同于氮时，则该两个杂原子必须由至少一个碳原子分开；X是P(O)(YR¹¹)Y”；Y”选自由氢、可选取代的-C₁-C₆烷基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂OH、可选取代的-C₂-C₆烯基、可选取代的-C₂-C₆炔基、可选取代的-(CR^a₂)_n环烷基、可选取代的-(CR^a₂)_n杂环烷基、-(CR^a₂)_kS(＝O)R^e、-(CR^a₂)_kS(＝O)₂R^e、-(CR^a₂)_kS(＝O)₂NR^fR^g、-(CR^a₂)_kC(O)NR^fR^g、和-(CR^a₂)_kC(O)R^e组成的组；Y选自由-O-、和-NR^v-组成的组；当Y是-O-时，连接于-O-的R¹¹选自由高级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的可选取代的CH₂-杂环烷基、可选取代的-烷芳基、-C(R^Z)₂OC(O)NR^z₂、-NR^z-C(O)-R^y、-C(R^z)₂-OC(O)R^y、-C(R^z)₂-O-C(O)OR^y、-C(R^z)₂OC(O)SR^y、-烷基-S-C(O)R^y、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基组成的组；当Y是-NR^v-时，则连接于-NR^v-的R¹¹选自由-H、-[C(R^z)₂]_q-C(O)OR^y、-C(R^x)₂C(O)OR^y、-[C(R^z)₂]_q-C(O)SR^y、和-亚环烷基-C(O)OR^y组成的组；q是2或3的整数；每个R^z选自由R^y和-H组成的组；每个R^y选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基组成的组；每个R^x独立地选自由-H、和烷基组成的组，或者R^x和R^x一起形成环烷基基团；每个R^v选自由-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧烷基、和低级酰基组成的组；及其药用盐和前药、以及所述前药的药用盐。