[发明专利]新型含磷拟甲状腺素药

摘要

本发明涉及含有膦酸的T3模拟物的化合物和其单酯、立体异构体、药学可接受的盐、共晶、和其前药和其前药的药学可接受的盐和共晶，以及它们的制备，及用于预防和/或治疗代谢性疾病例如肥胖症，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，高胆固醇血症和高脂血症，以及相关的病症例如动脉粥样硬化、冠心病、葡萄糖耐量降低、代谢综合征x和糖尿病的用途。

主权项

1.一种式VIII的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：其中：G选自由-Se-和连接到-O-、-S、-、-Se、-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-CH₂-、-CF₂-、-CHF-、-C(O)-、CH(OH)-、-NH-和-N(C₁-C₄烷基)-中任一基团上的CH₂构成的组中；或G是R⁵⁰-R⁵¹，其中；R⁵⁰-R⁵¹一起是-C(R⁵²)＝C(R⁵²)，或者可替换地R⁵⁰和R⁵¹独立地选自O、S、和-CH(R⁵³)-中，前提是R⁵⁰和R⁵¹至少一个是-CH(R⁵³)-，且当R⁵⁰和R⁵¹中的一个是O或S时，则R⁵³是R⁵⁴；R⁵⁴是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；R⁵³选自氢、卤素、羟基、巯基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；R⁵²选自氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；T选自由-(CR^a₂)_k-、-CR^b＝CR^b-(CR^a₂)_n-、-(CR^a₂)_n-CR^b＝CR^b-、-(CR^a₂)-CR^b＝CR^b-(CR^a₂)-、-O(CR^b₂)(CR^a₂)_n-、-S(CR^b₂)(CR^a₂)_n-、-N(R^c)(CR^b₂)(CR^a₂)_n-、-N(R^b)C(O)(CR^a₂)_n-、-(CR^a₂)_mC(R^b)(NR^bR^c)-、-C(O)(CR^a₂)_m-、-(CR^a₂)_mC(O)-、-(CR^b₂)-O-(CR^b₂)-(CR^a₂)_p-、-(CR^b₂)-S-(CR^b₂)-(CR^a₂)_p-、-(CR^b₂)-N(R^c)-(CR^b₂)-(CR^a₂)_p-、-(CR^a₂)_p-(CR^b₂)-O-(CR^b₂)-、(CR^a₂)_p-(CR^b₂)-S-(CR^b₂)-、-(CR^a₂)_p-(CR^b₂)-N(R^c)-(CR^b₂)-和-(CH₂)_pC(O)N(R^b)C(R^a₂)-构成的组中；k是0-4的整数；m是0-3的整数；n是0-2的整数；p是0-1的整数；每个R^a独立地选自由氢、可选取代的C₁-C₄烷基、卤素、羟基、可选取代的-O-C₁-C₄烷基、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、可选取代的-S-C₁-C₄烷基、-NR^bR^c、可选取代的-C₂-C₄烯基、和可选取代的-C₂-C₄炔基构成的组，前提是当一个R^a通过一个O、S或N原子连接到C原子时，则连接到同一个C上的另一个R^a是氢、或经由一个碳原子连接；每个R^b独立地选自由氢和可选取代的-C₁-C₄烷基构成的组中；每个R^c独立地选自由氢、可选取代的-C₁-C₄烷基、可选取代的-C(O)-C₁-C₄烷基、和-C(O)H构成的组中；R¹、R²、R⁶和R⁷各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C₁-C₄烷基、可选取代的-S-C₁-C₃烷基、可选取代的-C₂-C₄烯基、可选取代的-C₂-C₄炔基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、可选取代的-O-C₁-C₃烷基和氰基构成的组中，前提是R¹和R²至少一个不是氢；R⁸和R⁹各自独立地选自由氢、卤素、可选取代的-C₁-C₄烷基、可选取代的-S-C₁-C₃烷基、可选取代的-C₂-C₄烯基、可选取代的-C₂-C₄炔基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、可选取代的-O-C₁-C₃烷基、羟基、-(CR^a₂)芳基、-(CR^a₂)环烷基、-(CR^a₂)杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、-C(O)烷基和氰基构成的组中；或者R⁶和T与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括连接在R³和R⁵的环上的不饱和度，包括0-2个独立地选自-NRⁱ-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔，且X通过直接键连到环上的碳原子、或通过-(CR^a₂)-或-C(O)-键连到环上的碳原子或环上的氮原子而连接到该环上；Rⁱ选自由氢、-C(O)C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷基、和-C₁-C₄芳基构成的组中，或者R¹和R⁷与它们连接的碳原子一同形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括连接在R¹和R⁷的环上的不饱和度，包括0-2个独立地选自-NR^h-、-O-、和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且两个杂原子都不是氮原子，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；R³和R⁴各自独立地选自由氢、卤素、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、氰基、可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^a₂)_m芳基、可选取代的-(CR^a₂)_m环烷基、可选取代的-(CR^a₂)_m杂环烷基、-C(R^b)＝C(R^b)-芳基、-C(R^b)＝C(R^b)-环烷基、-C(R^b)＝C(R^b)-杂环烷基、-C≡C(芳基)、-C≡C(环烷基)、-C≡C(杂环烷基)、-(CR^a₂)_n(CR^b₂)NR^fR^g、-OR^d、-SR^d、-S(＝O)R^e、-S(＝O)₂R^e、-S(＝O)₂NR^fR^g、-C(O)NR^fR^g、-C(O)OR^h、-C(O)R^e、-N(R^b)C(O)R^e、-N(R^b)C(O)NR^fR^g、-N(R^b)S(＝O)₂R^e、-N(R^b)S(＝O)₂NR^fR^g和-NR^fR^g构成的组中；每个R^d选自由可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^b₂)_n芳基、可选取代的-(CR^b₂)_n环烷基、可选取代的-(CR^b₂)_n杂环烷基和-C(O)NR^fR^g构成的组中；每个R^e选自由可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^a₂)_n芳基、可选取代的-(CR^a₂)_n环烷基和可选取代的-(CR^a₂)_n杂环烷基构成的组中；R^f和R^g各自独立地选自由氢、可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^b₂)_n芳基、可选取代的-(CR^b₂)_n环烷基和可选取代的-(CR^b₂)_n杂环烷基构成的组中，或者R^f和R_g可以一同形成可选取代的含有0-4个不饱和度的3-8个原子的杂环，所述杂环可以在所述环中含有选自由O、NR^c和S构成的组中的第二杂基团，其中，所述可选取代的杂环可以被0-4个取代基取代，所述取代基选自由可选取代的-C₁-C₄烷基，-OR^b，氧代，氰基，-CF₃，-CHF₂，-CH₂F，可选取代的苯基和-C(O)OR^h构成的组中；每个R^h选自由可选取代的-C₁-C₁₂烷基、可选取代的-C₂-C₁₂烯基、可选取代的-C₂-C₁₂炔基、可选取代的-(CR^b₂)_n芳基、可选取代的-(CR^b₂)_n环烷基和可选取代的-(CR^b₂)_n杂环烷基构成的组中；或者R³和R⁸与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-4个不饱和度的5到6个原子的环，不包括连接在R³和R⁸的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NR^h-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；或者R⁸和G与它们连接的碳原子一起形成可选取代的包括-CH＝CH-CH＝、-N＝CH-CH＝、-CH＝N-CH＝或-CH＝CH-N＝的环；R⁵选自由-OH、可选取代的-OC₁-C₆烷基、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^h、-NHC(O)OR^h、-OC(O)NH(R^h)、-F、-NHC(O)R^e、-NHS(＝O)R^e、-NHS(＝O)₂R^e、-NHC(＝S)NH(R^h)和-NHC(O)NH(R^h)构成的组中；或者R³和R⁵与它们连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-2个不饱和度的5到6个原子的环，不包括连接在R³和R⁵的环上的不饱和度，包括0-2个独立选自-NR^h-、-O-和-S-的杂原子，前提是当环上有2个杂原子且这两个杂原子都不是氮原子时，则这两个杂原子被至少一个碳原子分隔；X是P(O)(YR¹¹)(Y’R¹¹)；Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NR^v-构成的组；当Y和Y’都是-O-时，连接到-O-上的R¹¹独立地选自由氢、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH₂-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(R^z)₂OC(O)NR^z₂、-NR^z-C(O)R^y、-C(R^z)₂-OC(O)R^y、-C(R^z)₂-O-C(O)OR^y、-C(R^z)₂OC(O)SR^y、-烷基-S-C(O)R^y、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组；当Y和Y’都是-NR^v-时，则连接到-NR^v-上的R¹¹独立地选自由氢、-[C(R^z)₂]_q-C(O)OR^y、-C(R^x)₂C(O)OR^y、-[C(R^z)₂]_q-C(O)SR^y、和-环亚烷基-C(O)OR^y构成的组中选择当Y是-O-且Y’是NR^v时，则连接到-O-上的R¹¹独立地选自由氢、烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯(根)或硫代碳酸酯(根)的可选取代的CH₂-杂环烷基、可选取代的烷芳基、-C(R^z)₂OC(O)NR^z₂、-NR^z-C(O)-R^y、-C(R^z)₂-OC(O)R^y、-C(R^z)₂-O-C(O)OR^y、-C(R^z)₂OC(O)SR^y、-烷基-S-C(O)R^y、-烷基-S-S-烷基羟基、和-烷基-S-S-S-烷基羟基构成的组；并且连接到-NR^v-上的R¹¹独立地选自由氢、-[C(R^z)₂]_q-C(O)OR^y、-C(R^x)₂C(O)OR^y、-[C(R^z)₂]_q-C(O)SR^y和-环亚烷基-C(O)OR^y构成的组；或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NR^v-时，则R¹¹和R¹¹一同形成含有-烷基-S-S-烷基-的环基团，或R¹¹和R¹¹一起是基团：其中：V、W和W′独立地选自由氢、可选取代的烷基、可选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选取代的1-烯基、和可选取代的1-炔基构成的组；或者V与Z通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个原子的环状环基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子，用连接到源于与磷连接的两个Y基团的三个原子的碳原子上的氢、羟基、酰氧基、烷硫甲酰氧基、烷氧甲酰氧基或芳氧基甲酰氧基取代；V和Z通过另外3-5个原子相连一起形成环状环基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且所述环状基团在连接于磷的Y的β和γ位与所述芳基基团稠合；或者V和W通过另外3个碳原子相连一起形成可选取代的含有6个碳原子或被氢和被一个连接到一个所述的源于连接磷的Y的三个原子的碳原子上的选自由羟基、酰氧基、烷氧甲酰氧基、烷硫甲酰氧基、和芳氧甲酰氧基构成的组中的取代基取代的碳原子的环状基团；或者Z和W通过另外3-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-1个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；或者W和W′通过另外2-5个原子相连一起形成一个环状基团，其中0-2个原子是杂原子且其余的原子是碳原子或被氢取代的碳原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；Z选自由-CHR^zOH、-CHR^zOC(O)R^y、-CHR^zOC(S)R^y、-CHR^zOC(S)OR^y、-CHR^zOC(O)SR^y、-CHR^zOCO₂R^y、-OR^z、-SR^z、-CHR^zN₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR^z₂)OH、-CH(C≡CR^z)OH、-R^z、-NR^z₂、-OCOR^y、-OCO₂R^y、-SCOR^y、-SCO₂R^y、-NHCOR^z、-NHCO₂R^y、-CH2NH芳基、-(CH₂)_q-OR^z和-(CH₂)_q-SR^z构成的组；q是2或3的整数；每个R^z选自由R^y和氢构成的组中；每个R^y选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基构成的组中；每个R^x独立地选自由氢和烷基构成的组，或者R^x和R^x一同形成环烷基基团；每个R^v选自由氢、低级烷基、酰氧烷基、烷氧甲酰氧烷基和低级酰基构成的组中；前提是：a)当G是-CH₂-O-时，其中氧原子连接到带有T基团的环上，所述T是-(CH₂)_1-2CH(R^cc)、R^cc是-OH、-SH、-NH₂、或-NH(C_1-4)，且R¹和R²各自独立地选自氯、溴、C_1-4烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，则X不是膦酸或磷酰胺酸或其低级烷基酯； b)V、Z、W、W′不全是氢；且c)当Z是-R^z时，则V、W、和W′至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。