[发明专利]药代动力学改善的化合物有效
| 申请号： | 200680018211.1 | 申请日： | 2006-03-27 |
| 公开（公告）号： | CN101208094A | 公开（公告）日： | 2008-06-25 |
| 发明（设计）人： | 亚历山德拉·巴托洛兹;保罗·斯威特纳姆;S·坎贝尔;H·富杜拉基斯;B·柯克;S·拉姆 | 申请（专利权）人： | 表面线段公司 |
| 主分类号： | A61K31/517 | 分类号： | A61K31/517;C07D413/00;A61K31/4709;C07D417/00;C07D401/00;C07D419/00;C07D403/00 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 邹锋;李连涛 |
| 地址： | 美国麻*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明涉及ROCK1及ROCK2的抑制剂以及这种化合物的药代动力学和/或药效动力学性质的调节方法。本发明还提供可用于治疗疾病的ROCK1和/或ROCK2抑制方法。 | ||
| 搜索关键词： | 动力学 改善 化合物 | ||
【主权项】：
1.一种式I的化合物：![]()
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、-O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、-O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、-NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；x选自0至6；y选自0至6；z选自2至6；每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；R4选自-(CH2)a-NR43R44、-Y-R42、-O-(CH2)a-CO2R42、-O-(CH2)a-C(＝O)NR43R44、-O-(CH2)a-杂芳基、-O-(CH2)a-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44、-O-(CH2)c-NR43R44、-NH-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44、-NH-C(＝O)-Y-R45、-NH-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44；R42选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；Y选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；R45选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-CO2R48、-O-(CH2)b-CO2R48、及-C(＝O)NR46R47，R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；a选自0至6；b选自0至6；c选自2至6；R5选自H、C1-C6烷基、-(CH2)d-C(＝O)-NR53R54、-C(＝O)-(CH2)d-NR53R54、-C(＝O)-X-R55、及-C(＝O)-(CH2)d-NR53R54；R53及R54独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR56R57、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；或R53及R54可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；R55选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-CO2R58、-O-(CH2)e-CO2R58、及-C(＝O)NR56R57，R56及R57独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；或R56及R57可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；R58选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；d选自0至6；e选自0至6；R6选自H、C1-C6烷基、-(CH2)r-C(＝O)-NR63R64、-C(＝O)-(CH2)r-NR63R64、-C(＝O)-X-R65、及-C(＝O)-(CH2)r-NR63R64；R63及R64独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR66R67、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；或R63及R64可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；R65选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-CO2R68、-O-(CH2)s-CO2R68、及-C(＝O)NR66R67，R66及R67独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；或R66及R67可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；R68选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；r选自0至6；s选自0至6；n选自0至4；m选自0至3；以及p选自0及1。
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