[发明专利]苯基和吡啶基LTA4H调节剂

摘要

白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂，含有白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂的组合物，以及用于抑制LTA4H酶活性和治疗、预防或抑制炎症和炎性病症的方法。

主权项

1.抑制LTA4H酶活性的方法，所述方法包括将LTA4H酶暴露于抑制量的至少一种式(I)化合物：其中X选自CH和N；Y选自R1(CH2)2-3O-、R7N(R8)CO2-、R7N(R8)C(O)N(R8)-、R7N(R8)CO2CH2-、R7N(R8)C(O)CH2-、R1OC(O)N(R8)-、R1OCO2-、R1CO2-、R1CH(R9)CO2-、R1C(O)CH(R10)O-和R1CH(R9)CH(R10)O-，条件是如果R1CH(R9)CH(R10)O-中的R9和R10中之一是-H，那么另外一个就不是-H；R1是选自下列基团的部分：苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、唑基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、茚满基和四氢萘基，其中R1被0、1或2个取代基R4取代；R4选自-H、-OCH3、-Cl、-F、-Br、-I、-OH、-NH2、-CN、-CF3和-CH3；R7是-C1-4烷基或选自苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、唑基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、茚满基和四氢萘基，其中R7被0、1或2个取代基R4取代；R8是-H或-C1-4烷基；或者，R7和R8与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基；R9是-H、-C1-4烷基、-Cl或-OH；R10是-H、-C1-4烷基或者与一个R4一起形成5-或6-元碳环；Z选自键、-CH2-、-OCH2-、-OCH2CH(R11)-和-CH2CH(R11)-；R11是-H或-OH；条件是如果Z是键，那么Y是下列基团之一：R1(CH2)2-3O-、R1CO2-、R1CH(R9)CO2-、R1C(O)CH(R10)O-和R1CH(OH)CH(R10)O-；R6是-H或-F；并且R2和R3各自独立地选自A)-H；-C1-7烷基；-C3-7烯基，其中所述烯基中的与氮原子连接的碳只具有单键；-C3-7炔基，其中所述炔基中的与氮原子连接的碳只具有单键；任选苯并稠合的-C3-7环烷基；-C5-7环烯基；-C3-7 环烷基C1-7烷基；-C1-7烷基C3-7环烷基和苯基，其中每一个取代基A)独立地被0、1或2个取代基RQ取代，并且每一个所述RQ是碳原子上的取代基，所述碳原子与氮原子间隔至少一个碳原子；B)4-7元饱和杂环HetRa，所述4-7元饱和杂环HetRa具有0或1个双键，具有碳原子连接点并且含有＞NRM作为杂原子，且所述杂原子被至少一个另外的碳原子与所述碳原子连接点隔离开；C)-C1-7烷基C(O)Rx，其任选被CH2RAr或CH2RAr’取代；D)-C2-5烷基C(O)Rx，其中所述-C2-5烷基C(O)Rx的C2-5烷基中的两个化合价允许的碳原子是饱和C3-6碳环的部分；E)-C2-5烷基OH，其中所述-C2-5烷基OH的C2-5烷基中的两个化合价允许的碳原子是饱和C3-6碳环的部分；F)-C0-4烷基苯基，其中所述-C0-4烷基苯基中的苯基在所述苯基中的两个相邻碳原子上与Rf稠合，或者是苯并稠合的；G)-C0-4烷基Ar6，其中Ar6是6-元杂芳基，所述6-元杂芳基具有碳原子连接点且具有1或2个-N＝杂原子，并且是苯并稠合的；H)-C0-4烷基Ar5，其中Ar5是5-元杂芳基，所述5-元杂芳基具有一个选自O、S和＞NRY的杂原子，且具有0或1个另外的杂原子-N＝，任选含有1或2个羰基，并且任选是苯并稠合的；I)-C1-4烷基Ar5’，其中Ar5’是5-元杂芳基，所述5-元杂芳基含有3或4个氮原子，任选被RY取代，且具有化合价允许的位点作为连接点；J)-C0-4烷基Ar6-6，其中Ar6-6是在化合价允许的位点上与6-元杂芳基稠合的连接了C0-4烷基-的苯基，其中所述6-元杂芳基具有1和2个-N＝杂原子；K)-C0-4烷基Ar6-5，其中Ar6-5是在化合价允许的位点上与5-元杂芳基稠合的连接了C0-4烷基-的苯基，所述5-元杂芳基具有一个选自O、S和＞NRY的杂原子，并且所述5-元杂芳基具有0或1个另外的杂原子-N＝；L)下列基团之一：2-(4-乙基-苯氧基)-苯并噻唑、2-(4-乙基-苯氧基)-苯并唑和2-(4-乙基-苯氧基)-1H-苯并咪唑；和M)-SO2C1-4烷基；或者R2和R3与其连接的氮一起形成含有至少一个其为所述连接氮的杂原子的杂环，所述杂环选自i)4-7元饱和杂环HetRb，所述4-7元饱和杂环具有一个其为所述连接氮的杂原子，并且在相同或不同的环原子上被0、1或2个取代基取代，所述取代基选自-RY、-CN、-C(O)RY、-C0-4烷基CO2RY、-C0-4烷基C(O)CO2RY、-C0-4烷基ORY、-C0-4烷基C(O)NRYRZ、-C0-4烷基NRYC(O)RZ、-C(O)NRZORY、-C0-4烷基NRYC(O)CH2ORY、-C0-4烷基NRYC(O)CH2C(O)RY、-C0-4烷基NRYCO2RY、-C0-4烷基NRYC(O)NRYRZ、-C0-4烷基NRYC(S)NRYRZ、-NRYC(O)CO2RY、-NRYRZ、-C0-4烷基NRWSO2RY、1，3-二氢-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H-四唑-5-基、RY-三唑基、2-RY-2H-四唑-5-基、吡咯烷-2-硫酮-1-基、哌啶-2-硫酮-1-基、-C0-4烷基C(O)N(RY)(SO2RY)、-C0-4烷基N(RY)(SO2)NRYRY、-C0-4烷基N(RY)(SO2)NRYCO2RY、卤素、ii)5-7元饱和杂环HetRc，所述5-7元饱和杂环HetRc具有被至少一个碳原子与所述连接氮原子分隔开的一个另外的杂原子，所述另外的杂原子选自O、S(＝O)0-2和＞NRM，所述5-7元饱和杂环HetRc具有0或1个羰基，并且在相同或不同碳环原子上被0、1或2个取代基取代，所述取代基选自-C(O)RY、-CO2RY、-C3-4烷基CO2RY 和RZ；iii)下列基团之一：咪唑烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、2H-四唑-2-基、1H-四唑-1-基、吡咯-1-基、2-吡咯啉-1-基和3-吡咯啉-1-基，其中所述2H-四唑-2-基和1H-四唑-1-基各自在碳原子上被0或1个下列基团取代：-C0-4烷基RZ、-C0-4烷基SRY、-C0-4烷基CO2RY和取代基HetRa；和iv)下列基团之一：1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基、吲哚-1-基、异吲哚-2-基、二氢吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮-8-基、4-{[(2-叔丁氧基羰基氨基-环丁烷羰基)-氨基]-甲基)-哌啶-1-基、4-{[(2-氨基-环丁烷羰基)-氨基]-甲基)-哌啶-1-基、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-甲酸-9-基叔丁基酯、4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基和4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基；其中RK选自-H、-C1-4烷基和-C0-4烷基RAr，所述-C1-4烷基和-C0-4烷基RAr各自任选被1、2或3个取代基RN取代；RL选自-CO2RS和-C(O)NRSRS’；RM选自RZ、吲哚-7-基、-SO2RY、-C3-4烷基CO2RY、-CO2RY、-C(O)NRZORY、-C(O)RY、-C(O)C1-4烷基ORY、-C0-4烷基C(O)NRSRS’、C0-4烷基C(O)CO2RY、1，3-二氢-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-1-差、四唑-5-基、1-RY-1H-四唑-5-基、RY-三唑基、2-RY-2H-四唑-5-基和-C0-4烷基C(O)N(RY)(SO2RY)，不是-H的每一所述RM任选被1、2或3个取代基RN取代；RN选自-OCH3、-Cl、-F、-Br、-I、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-CH3、-OC(O)CH3和-NO2；RQ选自-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CCl3、-CN、-C1-4烷基、-C0-4烷基RAr、-C0-4烷基RAr’、-C0-4烷基ORY、-C0-4烷基CO2RY、-C0-4烷基NRYRZ、-C0-4烷基NRYCORY、-C0-4烷基NRYCONRYRZ、-C0-4烷基NRYSO2RY和-C0-4烷基SRY；RS和RS’独立地选自-H、-C1-4烷基和-C0-4烷基苯基；或者，RS和RS’与所述RS和RS’连接的氮原子一起形成具有0或1个选自O、S和＞NRY 的另外的杂原子的4-7元杂环，条件是所述另外的杂原子被至少两个碳原子与所述RS和RS’连接的所述氮原子隔离开，并且条件是如果RY是C0-4烷基RAr，那么RAr不被RL取代；RW选自RY和-C3-7环烷基；RX选自-ORY、-NRYRZ、-C1-4烷基和-C0-4烷基RAr；RY选自-H、-C1-4烷基、-C0-4烷基RAr和-C0-4烷基RAr’，不是-H的每一所述RY任选被1、2或3个取代基RN取代；RZ选自RY、-C2-4烷基ORY、-C1-2烷基CO2RY、-C1-2烷基C(O)NRSRS’和-C2-4烷基NRSRS’；条件是如果RY和RZ与氮原子连接，那么RY和RZ是如上面所定义那样选择的，或者RY和RZ与RY-和RZ-连接的氮原子一起形成具有0或1个选自O、S和＞NRM的另外的杂原子的4-7元杂环HetRd，所述4-7元杂环HetRd具有0或1个羰基，并且所述4-7元杂环HetRd具有0或1个被RM、-CO2H和-C0-1烷基ORY中的至少一个取代的化合价允许的碳原子；RAr是具有碳原子连接点的部分，并且所述RAr选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中每一所述RAr中的每一化合价允许的碳原子独立地被0、1、2或3个取代基RN和0或1个取代基RL中至少之一取代；RAr’是具有0、1或2个选自O、S、N和＞NRY的杂原子的3-8元环，所述RAr’具有0、1或2个不饱和键并且具有0或1个羰基，其中每一所述RAr’环中的每一化合价允许的原子独立地被0、1或2个取代基RK取代；并且Rf是具有0或1个不饱和碳-碳键且具有0或1个羰基的直链3-5元烃部分；或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂化物或可药用盐、酯或酰胺。