[发明专利]制备氧杂双哌啶的磺酸盐的方法

摘要

本发明提供了从包含下列的混合物中分离式I的磺酸盐或其溶剂化物的方法：(i)相应的游离碱；和(ii)式III的化合物或其盐和/或溶剂化物，该方法包括：提供式II和III化合物和R³SO₃^－阴离子源的水分散体，如果需要的话，将水分散体的pH值调节至从3至8的任何数值。本发明进一步提供了通过例如在碱和水相存在下、式III化合物和式IV化合物之间不完全反应来提供式II和III化合物的混合物的方法。在这种方法中，所得到的式I盐的RSO₃^－阴离子可以衍生自式IV的化合物。此外，对于所有这些方法，D、R¹、R²和R³具有说明书中所给予的含义。

主权项

1.分离式I的盐或其溶剂化物的方法，其中，R¹表示H、氨基保护基或式Ia的结构片段，其中R⁴表示H、卤素、C_1-6烷基、-OR⁷、-E-N(R8⁾R⁹或，与R⁵一起表示＝O；R⁵表示H、C_1-6烷基、或与R⁴一起，表示＝O；R⁷表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^10a、-C(O)OR^10b或-C(O)N(R^11a)R^11b；R⁸表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^10a、-C(O)OR^10b、-S(O)₂R^10c、-[C(O)]_pN(R^11a)R^11b或-C(NH)NH₂；R⁹表示H、C_1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R^10d；当本文中使用时，R^10a至R^10d在每次出现时独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het²的取代基取代)、芳基、Het³或R^10a和R^10d独立地表示H；当本文中使用时，R^11a和R^11b在每次出现时独立地表示H或C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het⁴的取代基取代)、芳基、Het⁵、或一起表示C_3-6亚烷基，任选被O原子间隔；当本文中使用时，E在每次出现时表示直接键或C_1-4亚烷基；p表示1或2；A表示直接键、-J-、-J-N(R^12a)-、-J-S(O)₂N(R^12b)-、-J-N(R^12c)S(O)₂-或-J-O-(在后面的四个基团中，-J与氧杂双哌啶环中的氮相连接)；B表示-Z-{[C(O)]_aC(H)(R^13a)}_b-、-Z-[C(O)]_cN(R^13b)-、-Z-N(R^13c)S(O)₂-、-Z-S(O)₂N(R^13d)-、-Z-S(O)_n-、-Z-O-(在后面的六个基团中，Z与带有R⁴和R⁵的碳原子相连接)、-N(R^13e)-Z-、-N(R^13f)S(O)₂-Z-、-S(O)₂N(R^13g)-Z-或-N(R^13h)C(O)O-Z-(在后面的四个基团中，Z与R⁶基团相连接)；J表示C_1-6亚烷基，其任选被-S(O)₂N(R^12d)-或-N(R^12e)S(O)₂-间隔，和/或任选被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代；Z表示直接键或C_1-4亚烷基，其任选被-N(R¹³ⁱ)S(O)₂-或-S(O)₂N(R^13j)-间隔；a、b和c独立地表示0或1；n表示0、1或2；当本文中使用时，R^12a至R^12e在每次出现时独立地表示H或C_1-6烷基；R^13a表示H、或与R⁶基团上的单个邻位取代基(邻位-相对于B基团连接的位置)一起，R^13a表示C_2-4亚烷基，其任选被O、S、N(H)或N(C_1-6烷基)间隔或为终端；R^13b表示H、C_1-6烷基、或与R⁶基团上的单个邻位取代基(邻位-相对于B基团连接的位置)一起，R^13b表示C_2-4亚烷基；当本文中使用时，R^13c至R^13j在每次出现时独立地表示H或C_1-6烷基；R⁶表示苯基或吡啶基，两个基团都任选被一个或多个选自下列的取代基取代：-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR^14a为终端)、C_1-6烷氧基、-N(R^15a)R^15b、-C(O)R^15c、-C(O)OR^15d、-C(O)N(R^15e)R^15f、-N(R^15g)C(O)R^15h、-N(R¹⁵ⁱ)C(O)N(R^15j)R^15k、-N(R^15m)S(O)₂R^14b、-S(O)₂N(R¹⁵ⁿ)R^15o、-S(O)₂R^14c、-OS(O)₂R^14d和/或芳基；和邻位取代基(邻位-相对于B的连接点)可以(i)与R^13a一起表示C_2-4亚烷基，该C_2-4亚烷基任选被O、S、N(H)或N(C_1-6烷基)间隔或为终端，或(ii)与R^13b一起表示C_2-4亚烷基；R^14a至R^14d独立地表示C_1-6烷基；R^15a和R^15b独立地表示H、C_1-6烷基、或一起表示C_3-6亚烷基，形成四至七元含氮环；R^15c至R^15o独立地表示H或C_1-6烷基；和当本文中使用时，Het¹至Het⁵在每次出现时独立地表示五至十二元杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，该杂环基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^16a)R^16b、-C(O)R^16c、-C(O)OR^16d、-C(O)N(R^16e)R^16f、-N(R^16g)C(O)R^16h、-S(O)₂N(R¹⁶ⁱ)(R^16j)和/或-N(R^16k)S(O)₂R^16l；R^16a至R^16l独立地表示C_1-6烷基、芳基，或R^16a至R^16k独立地表示H；条件是：(a)当R⁵表示H或C_1-6烷基；和A表示-J-N(R^12a)-或-J-O-时，那么：(i)J不表示C₁亚烷基或1，1-C_2-6亚烷基；和(ii)B不表示-N(R^13b)-、-N(R^13c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^13e)-Z、-N(R^13f)S(O)₂-Z-或-N(R^13h)C(O)O-Z-；(b)当R⁴表示-OR⁷或-E-N(R⁸)R⁹(其中E表示直接键)时，那么：(i)A不表示直接键、-J-N(R^12a)-、-J-S(O)₂-N(R^12b)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R^13b)-、-N(R^13c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^13e)-Z、-N(R^13f)S(O)₂-Z-或-N(R^13h)C(O)O-Z-；(c)当A表示-J-N(R^12c)S(O)₂-时，那么J不表示C₁亚烷基或1，1-C_2-6亚烷基；和(d)当R⁵表示H或C_1-6烷基且A表示-J-S(O)₂N(R^12b)-时、那么B不表示-N(R^13b)-、-N(R^13c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^13e)-Z-、-N(R^13f)S(O)₂-Z-或-N(R^13h)C(O)O-Z-；和D表示任选支化的C_2-6亚烷基，条件是D不表示1，1-C_2-6亚烷基；R²表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；和R³表示未取代的C_1-4烷基、C_1-4全氟烷基或苯基，后面的基团任选被一个或多个选自C_1-6烷基、卤素、硝基和C_1-6烷氧基的取代基取代；其中每个芳基和芳氧基是任选取代的，除非另作说明；该方法是从包括式II化合物，其中D、R¹和R²如上所述，和式III化合物，或其盐和/或溶剂化物的混合物中进行分离，其中R¹如上所述；该方法包括：(1)在含水溶剂系统中，提供下列的分散体：(i)如上所述的式II和III的化合物，和(ii)R³SO₃^-阴离子源，其中R³如上所述；(2)如果需要的话，将含水分散体的pH值调节至从3至8的任何数值；和(3)分离由此形成的式I的固体盐或其溶剂化物。