[发明专利]合成经取代3－氰基喹啉和其中间物的方法

摘要

本发明涉及制备包括右式(IV)的化合物在内的经取代3－氰基喹啉的方法。所述方法可用于大规模生产、避免使用色谱分离并且可比现有技术更有效地提供稳定的高纯度产物。

主权项

1.一种制备经取代3-氰基喹啉的方法，其包含以下步骤：(i)式H-Z-(CH₂)_n-X的化合物与(ii)具有式(Ia)的3-氰基喹啉中间物在存在催化有效量的酸催化剂的情况下反应，产生式(IIa)的化合物其中X为具有8到12个原子的双环芳环或双环杂芳环系统，其中所述双环杂芳环含有1到4个选自N、O和S的杂原子，条件是所述双环杂芳环不含有O-O、S-S或S-O键，且其中所述双环芳环或双环杂芳环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代、三取代或四取代：卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X为具有3到7个碳原子的环烷基，其可视情况经一或多个具有1到6个碳原子的烷基取代；或X为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代：卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；或X为具有式的基团，其中A为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代：卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T与A的碳键结且为：-NH(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、-S(CH₂)_m-、-NR(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_mNH-、-(CH₂)_mO-、-(CH₂)_mS-或-(CH₂)_mNR-；L为未经取代的苯环，或经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代的苯环：卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L为5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环含有1到3个选自N、O和S的杂原子，条件是所述杂芳环不含有O-O、S-S或S-O键，且其中所述杂芳环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代：卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；LV为离去基团；Z为-NH-、-O-、-S-或-NR-；R为具有1到6个碳原子的烷基；G₁、G₂、R₁和R₄各自独立地为氢、卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有2到6个碳原子的烯氧基、具有2到6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1到6个碳原子的烷酰氧基、具有3到8个碳原子的烯酰氧基、具有3到8个碳原子的炔酰氧基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲基、氨基、羟氨基、具有1到4个碳原子的烷氧基氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、具有4到12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6到12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_k-Y-或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂-Y-；或视情况G₁和/或G₂独立地选自经保护氨基和R₂NH-；Y为选自由-(CH₂)a-、-O-和组成的群组的二价基团；R₇为-NR₆R₆、-OR₆、-J、-N(R₆)₃⁺或-NR₆(OR₆)；M为＞NR₆、-O-、＞N-(C(R₆)₂)_pNR₆R₆或＞N-(C(R₆)₂)_p-OR₆；W为＞NR₆、-O-或为一键；Het选自由以下基团组成的群组：吗啉、硫吗啉、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和其中Het视情况在碳或氮上经R₆单取代或二取代、视情况在碳上经羟基、-N(R₆)₂或-OR₆单取代或二取代、视情况在碳上经一价基团-(C(R₆)₂)_sOR₆或-(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂单取代或二取代且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R₆)₂)_sO-单取代或二取代；R₆为氢、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有1到6个碳原子的环烷基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、羧基烷基(2到7个碳原子)、苯基或苯基，其视情况经以下取代：一或多个卤素、具有1到6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1到3个碳原子的烷基氨基、具有2到6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基或具有1到6个碳原子的烷基；条件是所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮原子或氧原子键结；R₂选自由以下基团组成的群组：R₃独立地为氢、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的氨基烷基、具有4到12个碳原子的环氨基烷基、羧基、具有1到6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₇)₂)_r-、R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；R₅独立地为氢、具有1到6个碳原子的烷基、羧基、具有1到6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-、R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；R₈和R₉各自独立地为-(C(R₆)₂)_rNR₆R₆或-(C(R₆)₂)_rOR₆；J独立地为氢、氯、氟或溴；Q为具有1到6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；m为0-3；n为0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的总和为2-4。