[发明专利]用作组胺H3拮抗剂的碳连接的取代哌啶及其衍生物

摘要

本发明公开了式(I)化合物；或者其药学上可接受的盐，其中：M¹和M³为CH或者N；M²为CH、CF或者N；Y为－C(＝O)－、－C(＝S)－、－(CH₂)_q－、－C(＝NOR⁷)－或者－SO_1－2－；Z为一个键或者任选取代的亚烷基或者亚烯基；R¹为H、烷基、烯基或者任选取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或者式(II)的基团；其中环A为单杂芳基环；R²为任选取代的烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基；和剩余的变量如说明书中所定义；组合物和单独或者协同其它试剂使用所述化合物治疗过敏反应诱发的气道反应、充血、肥胖病、新陈代谢综合症、非酒精脂肪肝疾病、肝脂质沉着症、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌或者认知缺陷疾病的方法。

主权项

1.以下结构式表示的化合物：或者其药学上可接受的盐，其中：a为0、1或者2；b为0、1或者2；d为0或者1；e为0或者1；n为1、2或者3；p为1、2或者3；M¹为CH或者N；M²为CH、CF或者N；M³为CH或者N；条件是当M²和M³各自为N时，p为2或者3；Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH₂)_q-、-C(＝NOR⁷)-或者-SO_1-2-；q为1～5，条件是当M¹和M²都是N时，q为2～5；Z为一个键、-[C(R⁸)(R⁸’]_n′、-CH(R²⁰)-CH(R²⁰)-O-、-CH(R²⁰)-CH(R²⁰)-N-、-CH(R²⁰)[C(R²¹)(R²¹′]_1-5-、-CH(R²⁰)-C(R²⁰)＝C(R²⁰)-、-CH(R²⁰)-C(R²⁰)＝C(R²⁰)-[C(R²¹)(R²¹’)]_1-3-或者-[C(R⁸)(R⁸’)]_n′，其中至少一个C(R⁸)(R⁸′)被环亚烷基或者亚杂环烷基基团中断，条件是当M³为N和Z为被通过环氮原子键接的亚杂环烷基基团中断的R⁸-亚烷基时，Z基团的亚烷基部分在M³和所述氮原子之间具有2-4个碳原子；n’为1～6的整数；R¹为H、烷基、烯基、R¹⁰-环烷基、R¹⁰-芳基、R¹⁰-单杂芳基、R¹⁰-杂环烷基或者下式的基团：其中环A为单杂芳基环，所述单杂芳基或者单杂芳基环为具有1～4个选自O、S和N的杂原子的单环，所述杂原子中断具有1～6个碳原子的芳香碳环结构；和R³和R⁴独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²，-CN，-(CH₂)_f-N(R¹²)₂，-(CH₂)_f-N(R¹⁹)-SO₂R¹²，-(CH₂)_f-N(R¹⁹)-C(O)R¹²，-(CH₂)_f-NHC(O)NHR¹²，-(CH₂)_f-NHC(O)OR¹²，-O-C(O)NHR¹²，-(CH₂)_f-C(O)OR¹²和-O-(CH₂)_f-C(O)OR¹²，条件是当R³和R⁴中之一为杂原子-连接的取代基时，另一个为H；f为0、1或者2；或者R³和R⁴与它们连接的碳原子合起来形成-C(＝C(R¹⁵)(R¹⁸)-、R¹³取代的3-7元环烷基环、R¹³取代的3-7元杂环烷基环、R¹³-苯基环或者R¹³取代的5-6元杂芳基环；或者当d为1，或者e为1，或者d和e都为1时，R³和R⁴与它们连接的碳原子合起来形成-C(O)-；或者R¹-(CH₂)_d-C(R³)(R⁴)-(CH₂)_e-形成R²为R¹⁶-烷基、R¹⁶-烯基、R¹⁶-芳基、R¹⁶-杂芳基、R¹⁶-环烷基或者R¹⁶-杂环烷基；R⁵和R⁶各自独立地选自卤素、烷基、-OH、烷氧基、卤代烷基和-CN；或者在相同碳原子上的两个R⁵取代基形成＝O；R⁷为H、烷基、卤代烷基、R¹⁰-芳基或者R¹⁰-杂芳基；R⁸和R⁸′独立地为1、2或者3个独立地选自H、R¹⁰-环烷基、R¹⁰-杂环烷基、R¹⁰-芳基、R¹⁰-杂芳基和卤代烷基的取代基；R⁹各自独立地选自H和烷基；R¹⁰为1～4个独立地选自以下的取代基：H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、R¹⁰’-环烷基、R¹⁰’-芳基、R¹⁰’-杂芳基、R¹⁰’-芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO₂、-CO₂R¹¹、-N(R¹¹)₂、-CON(R¹¹)₂、-NHC(O)R¹¹、-NHC(O)OR¹¹、-NHSO₂R¹¹、-SO₂N(R¹¹)₂和-CN；R¹⁰′各自为1～4个独立地选自以下的取代基：H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO₂、-CO₂R¹¹、-N(R¹¹)₂、-CON(R¹¹)₂、-NHC(O)R¹¹、-NHC(O)OR¹¹、-NHSO₂R¹¹、-SO₂N(R¹¹)₂和-CN；R¹¹各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、R¹⁸-芳基、R¹⁸-杂芳基、R¹⁸-芳基烷基、R¹⁸-环烷基和R¹⁸-杂环烷基；R¹²各自独立地选自H、烷基、烯基、卤代烷基、R¹⁸-芳基、R¹⁸-芳基烷基、R¹⁸-杂芳基、R¹⁸-杂芳基烷基、R¹⁸-环烷基、R¹⁸-环烷基烷基和R¹⁸-杂环烷基；R¹³为1～4个独立地选自H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、-CO₂R¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、卤代烷基、-CF₃和-CN的取代基；或者在相同碳原子上的两个R¹³取代基形成＝O；R¹⁴各自独立地选自H和烷基；R¹⁵为H、烷基、卤素、芳基或者卤代烷基；R¹⁶为1～3个独立地选自以下的取代基：H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、R¹⁰-芳基、R¹⁰-芳氧基、卤代烷基、-CF₃、卤代烷氧基、-NO₂、-CO₂R¹⁷、-N(R¹⁷)₂、-CON(R¹⁷)₂、-NHC(O)R¹⁷、-NHC(O)OR¹⁷、-NHSO₂R¹⁷、-SO₂N(R¹⁷)₂和-CN；R¹⁷各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、R¹⁰-芳基、R¹⁰-杂芳基、R¹⁰-环烷基和R¹⁰-杂环烷基；R¹⁸为H、烷基、卤素、芳基、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、-O-C(O)R¹²、-C(O)N(R¹²)₂、-C(O)OR¹²、-NO₂、-CN或者-C(O)-杂环烷基；R¹⁹为H、烷基或者R¹⁰-杂环烷基烷基；R²⁰独立地选自H和烷基；和R²¹独立地为1、2或者3个独立地选自以下的取代基：H、R¹⁰-环烷基、R¹⁰-杂环烷基、R¹⁰-芳基、R¹⁰-杂芳基、卤代烷基、卤素、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NO₂和-N(R⁹)₂；和R²¹′独立地为1、2或者3个独立地选自以下的取代基：H、R¹⁰-环烷基、R¹⁰-杂环烷基、R¹⁰-芳基、R¹⁰-杂芳基、卤代烷基、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NO₂和-N(R⁹)₂。