[发明专利]有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法

摘要

本发明涉及抑制剂有丝分裂驱动蛋白，特别是KSP，以及制备这些抑制剂的方法。本发明还提供了包括本发明抑制剂的药物组合物以及使用该抑制剂和组合物用于治疗和预防各种疾病的方法。

主权项

1.一种式I化合物及其代谢物、溶剂化物、互变异构体和盐：其中：W为S(O)m；m为0、1或2；R1为H、烷基、环烷基、杂烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基、烯基和炔基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-NR10C(O)OR13、-NR10C(＝O)(CH2)0-2R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(O)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸残基、二肽、三肽或-NR10CR22R23NR11R12，前提条件是所述烷基的端位不为-C(＝O)OR10，或R1为Z-NR17-C(＝NR18)R19、Z-NR17-C(＝NR18)NR20R21、Z-C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17-C(＝NR18)R20、Z-NR22-NR23-C(＝NR18)R19或Z-NR22-NR23-C(＝NR18)NR20R21，其中Z为任选被一个或多个卤素取代的亚烷基；Ar1和Ar2独立地为苯基或具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基为碳基团且所述苯基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、-OP(＝O)(OR10)2、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R4为部分不饱和或完全不饱和的含1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5元杂环，或R4为部分不饱和或完全不饱和的含1-4个独立选自N、O或S的杂原子的6元杂环，或R4为部分不饱和或完全不饱和的含2个或多个独立选自N、O或S的杂原子的7-12元双环杂环，其中R4通过不饱和碳键连接式I的环氮原子且R4任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代基(前提条件是其不在氮、氧或不饱和碳上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11(OR12)、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、OR10、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸残基、二肽和三肽，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R10、R11和R12独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R13为烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氧代基(前提条件其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，或R10、R11、R12和R13中任两者与其连接的原子一起形成4-10元杂芳基或杂环，其中所述杂芳基和杂环任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氧代基(前提条件是其不在所述杂芳基环上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R14和R15独立选自氢、烷基、烯基、低级炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基，或R14和R15与其连接的原子一起形成饱和、部分不饱和或完全不饱和的5-6元杂环基；R17、R22和R23独立地为H或烷基；R18为H、OH、O-烷基、CN、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(烷基)、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)烷基或任选被一个或多个独立选自卤素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基团取代的烷基；R19为H或烷基，所述烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、NO2、卤素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基；和R20和R21独立地为H、C(＝O)烷基或任选被一个或多个独立选自卤素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基团取代的烷基，或R20和R21与其连接的原子一起形成5-6元不饱和或部分不饱和的杂环，或R18和R20与其连接的原子一起形成5-6元部分不饱和的或完全不饱和的杂环，或R17和R20与其连接的原子一起形成5-6元不饱和或部分不饱和的杂环。