[发明专利]具有抗血栓形成和XA因子抑制作用的取代的甘氨酰胺

摘要

本发明涉及具有价值特性的通式(I)新颖被取代的甘氨酰胺，其中D、M、R³、R⁴及R⁵如本说明书所定义；其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其为其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。

主权项

1.通式(I)的化合物其中D表示被取代的式(II)的双环系统，其中K¹及K⁴各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，且R^7a/R^7b/R^7c各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_3-5-环亚烷基亚氨基或C_1-5-烷基羰基氨基，可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基氨基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基-基团，可被1-2个选自下列基团的取代基取代的苯基或5-或6-元杂芳基：硝基、氨基、羟基、甲氧基、氰基、C_1-5-烷基或氟、氯或溴原子，其中，除非-C(R^7bR^7c)-对应于-CF₂基团，否则两个基团R^7b/R^7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，或两个基团R^7b/R^7c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己环、六亚甲基亚胺、1，3-二氧戊环、1，4-二烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]嗪烷-2-酮环，其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或若亚甲基不与杂原子连接，则其可被1-2个氟原子取代，和/或其中与N原子相邻的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或在各种状况下，其亚氨基可被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，K²及K³各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c或-C(O)-基团，且R^8a/R^8b/R^8c各自彼此独立地表示可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基氨基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基基团，或两个基团R^8b/R^8c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己烷、六亚甲基亚胺、六氢哒嗪、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]嗪烷-2-酮环，其中该亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或该亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与氮原子相邻的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或在各种状况下，其亚氨基可被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，条件为式(I)中经R^8b或R^8c引入的杂原子不可仅通过一个碳原子而与X分开，且式(II)中总共应存在不多于四个选自R^7a、R^7b、R^7c、R^8a、R^8b及R^8c中的基团，且X表示氧或硫原子、氧硫基、砜或NR¹基团，其中R¹表示氢原子或羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C_1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C_3-6-环烷基-羰基、C_1-5-烷基-磺酰基、C_3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，其中在上述基团中所存在的亚甲基及甲基另外可被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，则1至3个氢原子可被氟原子置换，且其中A¹表示N或CR¹⁰，A²表示N或CR¹¹，A³表示N或CR¹²，其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示氢、氟、氯、溴或碘原子，或C_1-5-烷基、CF₃、C_2-5-烯基、C_2-5-炔基、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基，或D表示(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)四种基团之一其中基团A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴如前文中定义，且(II-4)中的阴离子表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根，R³表示氢原子或C_1-3-烷基，且R⁴及R⁵各自彼此独立地表示氢原子，直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基，其中该直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，和/或直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基在其亚甲基和/或甲基片段中的一或两个氢原子任选地可各自彼此独立地被C_3-7-环烷基、腈、羟基或C_1-5-烷氧基置换，其中该C_1-5-烷氧基的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，经烯丙氧基、炔丙氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷氧基羰基氧基、羧基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基、巯基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷基-氨基羰基氧基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氧基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-磷酰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、C_1-5-烷基氨基羰基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氨基、C_1-5-烷氧基-羰基氨基、苯基甲氧基-羰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基-C_1-2-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、4-吗啉基羰基氨基或吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基置换，其中上述环中的碳环及杂环可各自被1至4个C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代或可各自被1或2个氧代取代，和/或上述苯基及杂芳基可被1或2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基或三氟甲基中的取代基置换，或苯环的两个相邻碳原子可被-CH₂-O-CH₂基团取代，和/或上述烷基可被氰基-C_1-5-烷氧基羰基或羧基取代，其中上述羧酸酰胺或磺酸酰胺任选地可另外在氮上被C_1-5-烷基取代，和/或直链或支链C_2-6-烯基的sp²-杂化碳原子的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，羧基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、C_3-6-环烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，苯基、单环或双环杂芳基、苯基-C_1-5-烷基或单环或双环杂芳基-C_1-5-烷基，其任选地可在苯基或杂芳基部分中可被选自下列基团中的相同或不同取代基单取代至三取代：氟、氯、溴及碘原子，及C_1-5-烷基、三氟甲基、苄基、氨基、硝基、C_1-5-烷基-氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、羟基、C_1-5-烷氧基、单-、二-或三氟甲氧基、羧基-及C_1-5-烷氧基羰基，或苯环的两个相邻碳原子可被-CH₂-O-CH₂基团取代，或C_3-7-环烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其任选地可被1至2个彼此独立地选自下列基团中的基团取代：C_1-3-烷基、乙酰基、C_1-5-烷氧基羰基及羟基羰基，或R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子，形成C_3-7-环烷基或C_5-7-环烯基，其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子或-NH、-N(C_1-5-烷基)、-N(C_1-4-烷基羰基)、-N(C_1-4-烷氧基羰基)-或羰基、亚磺酰基或磺酰基置换，和/或C_4-7-环烷基的两个直接相邻的亚甲基可一起经-C(O)NH、-C(O)N(C_1-5-烷基)、-S(O)₂NH或-S(O)₂N(C_1-5-烷基)基团置换，和/或C_3-7-环烷基的1至3个碳原子任选地可各自彼此独立地被下列基团取代：1或2个氟原子或1或2个C_1-5-烷基或羟基、C_1-5-烷氧基、甲酰氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基磺酰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，和/或C_5-7-环烯基的1至2个碳原子任选地可彼此独立地在各种状况下被下列基团取代：C_1-5-烷基、腈、羧基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_3-6-环亚烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_3-6-环亚烷基亚氨基磺酰基或1-2个氟原子，和/或C_4-7-环烯基的未通过双键与另一碳原子连接的1至2个碳原子任选地可彼此独立地被下列基团取代：羟基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基磺酰基、氨基、C_1-5-烷氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基或C_3-6-环烷基羰基氨基，条件为以下情形除外：由R⁴及R⁵一起形成的此类C_3-7-环烷基或C_5-7-环烯基，其中环基团中选自氧及氮中的两个杂原子恰好被一个任选地被取代的-CH₂基团而彼此分开，和/或其中该环基团中直接与R⁴及R⁵基团所连接的碳原子结构的一个或两个亚甲基被选自氧、氮及硫中的杂原子置换，和/或其中特征在于通过选自氧、氮、硫及氟中的杂原子直接与环基团连接的取代基，恰好通过一个任选地被取代的亚甲基而与另一个选自氧、氮及硫(砜基除外)中的杂原子分开，和/或其中环中的两个原子形成-O-O或-S-O-键，M表示根据式(III)的噻吩环，其通过2-位与式(I)中的羰基连接且其在5-位上经R²取代且任选地另外经R⁶取代，其中R²表示氢、氟、氯、溴或碘原子或甲氧基、C_1-2-烷基、甲酰基、NH₂CO或乙炔基，R⁶表示氢、氟、氯、溴或碘原子或C_1-2-烷基或氨基，其中，除非另外规定，在前文定义中所提及的术语“杂芳基”表示单环5-或6-元杂芳基，其中该6-元杂芳基含有1、2或3个氮原子，且该5-元杂芳基含有任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子，或任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子及另外1或2个氮原子，或任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基及3个氮原子，且此外任选地被氟、氯或溴原子、C_1-3-烷基、羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基或C_3-6-环亚烷基亚胺基取代的苯环可通过两个相邻碳原子与上述单环杂芳基稠合，且连接是通过杂环部分或稠合的苯环的氮原子或碳原子形成，且其中，除非另外规定，在前文定义中所提及的术语“卤原子”为选自氟、氯、溴及碘中的原子，且其中除非另外规定，前述定义中所含的具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可为直链或支链，且前述的例如二烷基氨基的二烷基化基团中的烷基可相同或不同，且除非另外规定，前述定义中所含的甲基或乙基的氢原子可完全或部分被氟原子置换，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。