[发明专利]新颖的二唑衍生物和它们作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的用途

摘要

本发明涉及新的化合物，它们是式(I)的二唑衍生物，其中B、P、Q、W、R₁和R₂如说明书所定义。本发明化合物可用于预防或治疗中枢或外周神经系统障碍以及其他受mGluR受体调节的障碍。

主权项

1.符合通式I的化合物：其中W代表(C₅-C₇)环烷基、(C₃-C₇)杂环烷基、(C₃-C₇)杂环烷基-(C₁-C₃)烷基或(C₃-C₇)杂环烯基环；R₁和R₂独立地代表氢、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C₁-C₆)烷氧基，或者R₁和R₂一起可以构成(C₃-C₇)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地是氢、卤素、-NO₂、-(C₁-C₆)烷基、-(C₃-C₆)环烷基、-(C₃-C₇)环烷基烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、卤代-(C₁-C₆)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR₈、-NR₈R₉、-C(＝NR₁₀)NR₈R₉、-NR₈COR₉、NR₈CO₂R₉、NR₈SO₂R₉、-NR₁₀CONR₈R₉、-SR₈、-S(＝O)R₈、-S(＝O)₂R₈、-S(＝O)₂NR₈R₉、-C(＝O)R₈、-C(＝O)-O-R₈、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝NR₈)R₉、或-C(＝NOR₈)R₉取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₀-C₆)烷基、-O-(C₃-C₇)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C₁-C₃)烷基芳基、-O-(C₁-C₃)烷基杂芳基、-N((-C₀-C₆)烷基)((C₀-C₃)烷基芳基)或-N((C₀-C₆)烷基)((C₀-C₃-)烷基杂芳基)；R₈、R₉、R₁₀各自独立地是氢、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、(C₃-C₇)环烷基烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤代-(C₁-C₆)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₀-C₆)烷基、-O-(C₃-C₇)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C₀-C₆-烷基)₂、-N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或-N((C₀-C₆)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H独立地代表-C(R₃)＝、-C(R₃)＝C(R₄)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R₃)-或-S-；B代表单键、-C(＝O)-(C₀-C₂)烷基-、-C(＝O)-(C₂-C₆)烯基-、-C(＝O)-(C₂-C₆)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR₈-(C₀-C₂)烷基-、-C(＝NR₈)NR₉-S(＝O)-(C₀-C₂)烷基-、-S(＝O)₂-(C₀-C₂)烷基-、-S(＝O)₂NR₈-(C₀-C₂)烷基-、C(＝NR₈)-(C₀-C₂)烷基-、-C(＝NOR₈)-(C₀-C₂)烷基-或-C(＝NOR₈)NR₉-(C₀-C₂)烷基-；R₈和R₉独立地是如上所定义的；任意的N可以是N-氧化物；或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中排除下列化合物：(3-(3-(4-丁氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)(2-氯吡啶-4-基)甲酮(S)-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(S)-(噻吩-2-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-基)-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，4，5-三氟-苯基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲酮环戊基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮苯并噻唑-6-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，5-二甲基-异唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-对-甲苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2-氟-苯基)-{(S)-3-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉-4-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻吩-3-基-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(3-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(R)-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-1}-(2-苯基-噻唑-4-基)-甲酮{{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-[1，2，3]噻二唑-4-基-甲酮苯并噻唑-2-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异唑-3-基)-甲酮(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-苄腈{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-异唑-5-基-甲酮(3-氯-4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮(4-氟-3-甲基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-2-基-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-噻唑-5-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(1H-吲哚-5-基)-甲酮2-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮3-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-异喹啉-3-基-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-喹喔啉-6-基-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯并咪唑-6-基-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{(S)-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮(E)-3-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙烯酮1-(4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。