[发明专利]嘧啶或三嗪稠合的二环金属蛋白酶抑制剂

摘要

本发明广泛涉及含酰胺基的药物试剂，并且特别是含酰胺的杂二环金属蛋白酶抑制剂化合物。更特别而言，本发明提供了一类新颖的杂二环MMP－13抑制化合物，它们相对于当前已知的MMP－13抑制剂表现出升高的效力。

主权项

1. 式(I)化合物：式(I)其中：R¹选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；R²选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R¹和R²与它们连接的氮原子合起来时，它们连接形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)_x或者NR⁵⁰的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；R³为NR²⁰R²¹；R⁴在各自存在时独立地选自R¹⁰、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF₃、(C₀-C₆)-烷基-COR¹⁰、(C₀-C₆)-烷基-OR¹⁰、(C₀-C₆)-烷基-NR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-NO₂、(C₀-C₆)-烷基-CN、(C₀-C₆)-烷基-S(O)_yOR¹⁰、(C₀-C₆)-烷基-S(O)_yNR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-NR¹⁰CONR¹¹SO₂R³⁰、(C₀-C₆)-烷基-S(O)_xR¹⁰、(C₀-C₆)-烷基-OC(O)R¹⁰、(C₀-C₆)-烷基-OC(O)NR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-NR¹⁰C(＝NR¹¹)NR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR¹⁰、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR¹⁰SO₂R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-C(O)-NR¹¹-CN、O-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR¹⁰R¹¹、S(O)_x-(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR¹⁰、S(O)_x-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR¹⁰-(C₀-C₆)-烷基-NR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-NR¹⁰-C(O)R¹⁰、(C₀-C₆)-烷基-NR¹⁰-C(O)OR¹⁰、(C₀-C₆)-烷基-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-NR¹⁰-S(O)_yNR¹⁰R¹¹、(C₀-C₆)-烷基-NR¹⁰-S(O)_yR¹⁰、O-(C₀-C₆)-烷基-芳基和O-(C₀-C₆)-烷基-杂芳基，其中各个R⁴基团任选被一个或者多个R¹⁴取代；R¹⁰和R¹¹在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代一次或者多次，或者当R¹⁰和R¹¹与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)_x或者NR⁵⁰的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；R¹⁴独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；R²⁰选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次；R²¹为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代一次或者多次；R²²选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO₂、NR¹⁰R¹¹、CN、SR¹⁰、SSR¹⁰、PO₃R¹⁰、NR¹⁰NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰N＝CR¹⁰R¹¹、NR¹⁰SO₂R¹¹、C(O)OR¹⁰、C(O)NR¹⁰R¹¹、SO₂R¹⁰、SO₂NR¹⁰R¹¹和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；R³⁰选自烷基和(C₀-C₆)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；R⁵⁰在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R⁸⁰、C(O)NR⁸⁰R⁸¹、SO₂R⁸⁰和SO₂NR⁸⁰R⁸¹，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；R⁸⁰和R⁸¹在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R⁸⁰和R⁸¹与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选地选自O、S(O)_x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R⁴取代一次或者多次；D为选自CR²²和N的成员；x选自0～2；y选自1和2；和其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。