[发明专利]RAF抑制剂化合物及其使用方法

摘要

式(I)化合物用于抑制Raf激酶并治疗由其介导的疾病。本发明公开了使用式(I)化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于在体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的此类疾病或相关病症的方法。

主权项

1.一种式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中：X是NR⁵、CH₂或CO；R¹是C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、环烷基、杂环烷基、Z_n-芳基、杂芳基、-C(＝O)R¹²、-C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹²R¹³、-NR¹²R¹³、-N(R¹³)C(＝O)R¹²、-N(R¹³)C(＝O)OR¹²、-N(R¹²)C(＝O)NR¹³R¹⁴、-S(O)R¹⁴、-S(O)₂R¹⁴或-S(O)₂NR¹²R¹³，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分被一个或更多个独立选自下列的基团任选取代：F、Cl、Br、I、NO₂、氧代(条件是它不在所述芳基或杂芳基上)烷基、Z_n-芳基、Z_n-杂环烷基、Z_n-杂芳基、Z_n-CN、Z_n-OR¹²、Z_n-C(O)R¹²、Z_n-C(O)OR¹²、Z_n-C(O)-杂环烷基、Z_n-NR¹⁵R¹⁵、Z_n-NR¹²C(O)R¹³、Z_n-NR¹²C(O)OR¹³、Z_n-SR¹²、Z_n-SOR¹²、Z_n-SO₂R¹²、Z_n-O-(C₁-C₆烷基)-C(O)NR¹²R¹³、Z_n-O-(C₁-C₆烷基)-C(O)OR¹²、Z_n-O-(C₁-C₆烷基)-杂环烷基、Z_n-O-(C₁-C₆烷基)-C(O)-杂环烷基、Z_n-C(O)NR¹²R¹³、Z_n-NR¹²-(C₁-C₆烷基)-C(O)NR¹²R¹³、Z_n-NR¹²-(C₁-C₆烷基)-C(O)OR¹²、Z_n-NR¹²-(C₂-C₆烷基)-OC(O)NR¹²R¹³、Z_n-NR¹²C(＝O)NR¹³Z_n-R¹⁶和Z_n-NR¹²-(C₂-C₆烷基)-NR¹²C(O)NR¹²R¹³；R²、R³和R⁴独立选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝O)R¹²、-C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹²R¹³、-NR¹²R¹⁴、-OR¹²、-OC(＝O)R¹²、-OC(＝O)OR¹²、-OC(＝O)NR¹²R¹³、-NR¹²C(O)-R¹³、-NR¹²-C(O)NR¹³R¹⁴和-NR¹²-C(O)OR¹³；R⁵是H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₆-C₂₀环烷基、C₆-C₂₀杂环烷基、-C(O)R¹²或-C(O)OR¹²，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基部分被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基和氨基的基团任选取代；R⁶是其中(i)R⁷和R⁸形成被＝Y取代的5或6元稠合的碳环，和R⁹、R¹⁰和R¹¹独立选自H、F、Cl、Br和I，或(ii)R⁸和R⁹形成被＝Y取代的5或6元稠合的碳环，和R⁷、R¹⁰和R¹¹独立选自H、F、Cl、Br和I；Y是O或N-OH；R¹²、R¹³和R¹⁴独立选自H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选取代；R¹⁵是H、-SO₂-烷基、-SO₂NR¹³R¹⁴、(C₁-C₆烷基)-OH、-C(O)O-烷基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选取代；R¹⁶是被一个或更多个烷基、烯基或炔基取代的杂芳基；Z是具有1-4个碳的亚烷基，或是各具有2-4个碳的亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基和氨基的基团任选取代；和n是0、1、2、3或4。