[发明专利]新型杂环NF－κB抑制剂

摘要

本发明涉及通式(III)化合物或其与酸或碱的可药用盐，或可药用前药或其立体异构体，式(III)中R³是H，－C(O)NR^aR^b，卤素，烃基，卤代烃基，芳基，杂芳基，OH，SH，NR^4’，OR^5’，NH₂，胺，烷基胺，烃氧基，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，或卤代烃氧基；R⁴是H，卤素，烃基，－C(NR)NR⁷R⁸，－(CH₂)_p芳基，－(CH₂)_PNR⁷R⁸，－C(O)NR⁷R⁸，－N＝CR⁷R⁸，－NR⁷C(O)R⁸，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；R⁵是卤素，烃基，－C(NR⁷)NR^7’R⁸，－(CH₂)_p芳基，－(CH₂)_PNR⁷R⁸，－C(O)NR⁷R⁸，－N＝CR⁷R⁸，－NR⁷C(O)R⁸，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基。

主权项

1.通式(III)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，其中R¹是-C(O)R^7a，-C(O)CHR⁷R⁸，-C(O)NR⁷R⁸，-C(O)OR⁷，-R⁷C(O)R⁸，或-C(S)R^7b；R²是H，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或R¹和R²与其所连接的N-原子或C-原子一起形成3-8元饱和或至少部分不饱和的单环或多环系统，其中环上至少一个或多个碳原子是选自O，N，和S的杂原子，以及环能被一个或多个R⁹取代；R³是H，-C(O)NR^aR^b，卤素，烃基，卤代烃基，芳基，杂芳基，OH，SH，NR⁴’OR⁵’，NH₂，羟基烃基氨基，烃基氨基，烃氧基，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，或卤代烃氧基；R⁴是H，OH，SH，NH₂，烃氧基，卤代烃氧基，卤素，烃基，-C(NR⁷)NR⁷’R⁸，-(CH₂)_P芳基，-(CH₂)_PNR⁷R⁸，-C(O)NR⁷R⁸，-N＝CR⁷R⁸，-NR⁷C(O)R⁸，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；R⁵是卤素，烃基，-C(NR⁷)NR⁷’R⁸，-(CH₂)_p芳基，-(CH₂)_PNR⁷R⁸，-C(O)NR⁷R⁸，-N＝CR⁷R⁸，-NR⁷C(O)R⁸，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；R^a是H，卤素，烃基，-C(NR⁷)NR⁷’R⁸，-(CH₂)_p芳基，-(CH₂)_PNR⁷R⁸，芳基，-C(O)NR⁷R⁸，-N＝CR⁷R⁸，-NR⁷C(O)R⁸，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，或杂芳基；R^b独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO₂R⁴’，-C(O)R⁴’，-SO₂NR⁴’，-NR⁴’R⁵’，-C(O)NR⁷R⁸，-SO₂-烃基，-SO₂R⁴’，SO₃R⁴’，-N＝CR⁴’R⁵’，-NR⁴’C(O)R⁴”，-NR⁴’-CO-卤代烃基，-NO₂，-NR⁴’-SO₂-卤代烃基，-NR⁴’-SO₂-烃基，-NR⁴’-CO-烃基，-NR⁴’(CH₂)_p杂芳基，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，-O(CH₂)_p[O(CH₂)_p]_qOCH₃，-C(NR⁴”)NR⁴’苯并咪唑基，-C(NR⁴”)NR⁴’苯并噻唑基，-C(NR⁴”)NR⁴’苯并噁唑基，羟基烃基，羟基-环烷基，羟基烃基氨基，杂环烷基，芳基或杂芳基；R⁴’，R⁴”，R⁵’独立地是H，卤素，烃基，-C(NR⁷)NR⁷’R⁸，-(CH₂)_p芳基，卤代烃基，-CH₂)_PNR⁷R⁸，-C(O)NR⁷R⁸，-N＝CR⁷R⁸，-NR⁷C(O)R⁸，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；R⁷，R⁷’，R⁸独立地是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，芳基氨基，杂芳基，或芳基；R^7a是环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；R^7b是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；A是CO或SO₂；X是NR²’，O，或S；Z是N或CR²’；R²’是H，烃基，-C(O)NR⁷，-C(O)R^b，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；p是1-6；q是1-6；R⁹独立地代表H，-CN，-OH，-SH，烃氧基，烃硫基，-CO₂R⁴’，-C(O)R^4a，-C(O)NR⁷R⁸，-SO₂NR⁴’，-NR⁴’R⁵’，-SO₂-烃基，-SO₂R⁴’，SO₃R⁴’，-N＝CR⁴’R⁵’，-NR⁴’C(O)R⁴”，-NR⁴’-CO-卤代烃基，-NO₂，-NR⁴’-SO₂-卤代烃基，-NR⁴’-SO₂-烃基，-NR⁴’-CO-烃基，-NR⁴’(CH₂)_p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，卤素，卤代烃基，烃基氨基，-O(CH₂)_p[O(CH₂)_p]_qOCH₃，-C(NR⁴”)NR⁴’苯并咪唑基，-C(NR⁴”)NR⁴’苯并噻唑基，-C(NR⁴”)NR⁴’苯并噁唑基，羟基环烷基，羟基烃基氨基，卤代烃氧基，杂环烷基，-(CH₂)_pNR⁷COR⁸，芳基，或杂芳基；R^4a是H，C₁-C₆-烷基，C₂-C₆-烯基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR⁷)NR⁷’R⁸，-(CH₂)_p芳基，-(CH₂)_PNR⁷R⁸，-C(O)NR⁷R⁸，-N＝CR⁷R⁸，-NR⁷C(O)R⁸，卤素，杂芳基，或芳基；其中C₁-C₆-烷基，如果不另有说明，表示直链或直链C₁-C₆-烷基，其任选被一个或多个取代基R`取代；R`独立地是H，-CO₂R``，-CONHR``，-CR``O，-SO<sub>2</sub>NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO<sub>2</sub>，-NR``-SO₂-卤代烃基，-NR``-SO<sub>2</sub>-烃基，-SO<sub>2</sub>-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；C₂-C₆-烯基，如果不另有说明，表示直链或支链C₂-C₆-烯基，其任选被一个或多个取代基R`取代；烃基，如果不另有说明，表示直链或支链C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基，直链或支链C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>-烯基或直链或支链C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基，其能被一个或多个取代基R`取代；R`定义如前；环烷基表示含3-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被一个或多个取代基R`取代；R`定义如前；杂环烷基表示含2-10个碳原子和至少一个选自O，N，和S的杂原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被定义如前的R`取代；烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；羟基烃基氨基表示(HO-烃基)₂-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基如前定义；烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基如前定义；卤素基团是氟，氯，溴，或碘；芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；芳基氨基表示HN-芳基或N-二芳基，芳基定义如前；杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-至10-元芳族杂环基，其中杂环基可与另一环稠合，杂环基或稠合环皆能被一个或多个取代基R`独立地取代，其中R`定义如前；条件是排除下面的化合物：其中R¹独立地代表氢，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳烷基或取代的芳烷基；R²独立地代表-NR³R⁴，或R³独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基，R⁴独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；R⁵独立地代表H，COR⁶，CO₂R⁶，SOR⁶，SO₂R⁶，SO₃R⁶，烃基，环烷基，烃氧基，-NH₂，烷基胺，-NR⁷COR⁶，卤素，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；R⁶独立地代表H，烃基，环烷基，-NH₂，烷基胺，芳基或杂芳基；R⁷独立地代表H，烃基，环烷基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，芳基，或杂芳基；p是0，或1；q是0，或1；X是CO或SO₂。