[发明专利]用于治疗肺病的P2Y6受体激动剂

摘要

本发明涉及一种提高或有助于清除对象的肺粘液分泌物的方法。本发明还涉及一种有助于水化对象的肺粘液分泌物的方法。本发明还涉及一种预防或治疗人或其它哺乳动物中与肺或气道功能受损有关的疾病或病症的方法。该方法包括给予对象含有治疗有效量的P2Y₆受体激动剂化合物的药物组合物，其中所述用量能有效激活肺上皮的内腔表面上的P2Y₆受体。用于本发明的P2Y₆受体激动剂化合物包括通式I的单核苷5’－二磷酸、二核苷单磷酸、二核苷二磷酸或二核苷三磷酸，或其盐、溶剂合物、水合物。

主权项

1.一种提高或有助于清除需要治疗对象的肺粘液分泌物的方法，所述方法包括向所述对象的肺部给予足够清除粘液分泌物用量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；式中：B是通式IV或V所示的嘌呤或嘧啶残基；n和p＝0或1；使n+p之和为0-2，限制条件是：当A＝M时，n+p之和为1；X1和X2独立地是O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2或CCl2；T1、V和W独立地是O或S；M＝H+、NH4 +、Na+或其它药学上可接受的无机或有机抗衡离子；Y＝OR1；Z＝OR2；G7A＝M，或A是如下所示的核苷残基：式中：D＝O或CH2；Z’＝H或OHY’＝H或OH；B’是通式IV或V所示的嘌呤或嘧啶残基，其分别通过碱基的9-或1-位连接于呋喃糖或碳环的1’-位。R1和R2是如式II所示通过碳原子直接连接于呋喃糖的2’-和/或3’-羟基的残基，或是如式III所示通过共用碳原子直接连接于呋喃糖的两个(2’-和3’-)羟基的残基；式中O是对应的呋喃糖的2’-和/或3’-氧；C是碳原子；R5、R6和R7是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，这样，式II所示部分是醚；或R5和R6是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基，这样，式II所示部分是无环缩醛或缩酮；或R5和R6一起形成双键结合于C的氧或硫，R7是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，这样，式II所示部分是酯或硫酯；或者R5和R6一起形成双键结合于C的氧或硫，R7是氨基或者单取代氨基或双取代氨基，其中所述取代基是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，这样，式II所示部分是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或R5和R6一起形成双键结合于C的氧或硫，R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基，这样，式II所示部分是碳酸酯或硫代碳酸酯；或R7不存在，R5和R6一起形成双键结合于C的氧或硫，呋喃糖的2’-和3’-氧直接结合于C，形成环状碳酸酯或硫代碳酸酯；式中：O原子是呋喃糖的2’-和3’-氧；呋喃糖的2’-和3’-氧通过共用碳原子(C)连接形成环状缩醛、环状缩酮或环状原酸酯；所述环状缩醛和缩酮中，R8和R9独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基、取代的芳基，或者可以连接在一起形成由3-8个原子、优选3-6个原子组成的碳环或杂环；所述环状原酸酯中，R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，R9是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基；B和B’独立地是通过9-位连接的式IV所示的嘌呤残基或通过1-位连接的式V所示的嘧啶残基式中：R10和R13独立地是羟基、氧、氨基、巯基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二烷基氨基，其中烷基任选地连接形成杂环；或R10和R13独立地是式VI所示的酰基氨基；当嘌呤中的R10或嘧啶中的R13的第一个原子为氮时，R10和R11或者R13和R14 可以一起形成5元稠合咪唑环(由此形成亚乙烯基化合物)，任选在亚乙烯基环上用一个或多个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基或芳基部分取代，如同以上就R5-R9所述一样；R11是氢、O或不存在；R14是氢或酰基；R12是氢、氯、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中硫上的取代基含有至多20个碳原子，所述链上含有或不含不饱和键、含有或不含取代基；R15是氢、甲基、烷基、卤素、烷基、烯基、取代的烯基、炔基或取代的炔基；式中C是碳原子；W1是氧或硫；R16是氨基或者单取代氨基或双取代氨基，这样，式VI部分是脲或硫脲；或R16是烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基，这样，式VI部分是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或R16是含有或不含取代基或杂原子的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基或芳基，这样，式VI部分是酰胺。