[发明专利]治疗CNS障碍的六氢－吡咯并－异喹啉化合物

摘要

式I、II、III的六氢－吡咯并－异喹啉化合物是用于治疗组胺H₃受体－和血清素－介导的疾病例如抑郁症和相关疾病的组胺H₃受体和血清素运载体调节剂。

主权项

1.式(I)化合物：其中n是0或1；m是0、1或2；R2和R3独立地选自-H，或者选自：A)-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基C3-7环烷基、苄基；B)苯基或吡啶基，任选在两个相邻碳环成员上与3-或4-元烃部分稠合形成稠合的5-或6-元芳环，该部分具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，并且该部分具有多达一个任选被-N＝取代的另外的碳原子；C)4-8元杂环，所述杂环具有作为连接点的碳原子，具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2和＞NH的杂原子成员，并且具有0或1个双键；和D)具有5或6个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，具有多达一个任选被-N＝取代的另外的碳原子，和任选苯稠合的或吡啶稠合的单环芳香烃基团；其中A)-D)各自任选地被选自以下的部分单-、二-或三-取代：-OH、-C1-4 烷基OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Rd)Re(其中Rd和Re独立地是-H或-C1-6烷基)、-C(O)N(Rd)Re、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)SO2C1-6 烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rd)Re、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOC1-6烷基、-OC(O)N(Rd)Re和-OC(O)ORd；或者，任选地，R2和R3可以与它们所连接的氮一起形成4-8元杂环，所述杂环具有0或1个通过至少一个碳成员与所述连接氮隔开的另外的杂原子成员，并且选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NRf，具有0或1个双键，具有0、1或2个通过至少一个为羰基的碳成员与所述连接氮隔开的碳原子，任选地苯或吡啶稠合，任选具有一个形成桥的碳成员，和具有0-5个碳成员取代基Rff，Rf选自-C1-6烷基其任选被卤素单-、二-或三-取代，-C3-6烯基，-C3-6 炔基，-C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，-C2-6烷基OH，-C(O)N(Rg)Rh(其中Rg和Rh独立地是-H或-C1-6烷基)，-C(O)Ri (其中Ri是-C1-6烷基、-C3-8环烷基、苯基或者5-或6-元芳族杂环基，各自任选被以下基团单-、二-或三-取代：-C1-3烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CF3或卤素)，-S(O)0-2-C1-6烷基和-COOC1-6烷基；Rff选自-C1-6烷基其任选被卤素单-、二-或三-取代，-C2-6烯基，-C2-6 炔基，-C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，卤素，-OH，-C1-6 烷基OH，-OC1-6烷基，-OC2-3烷基O-，-CN，-NO2，-N(Rg)Rh (其中Rg和Rh独立地是-H或-C1-6烷基)，-C(O)N(Rg)Rh，-N(Rg)C(O)Rg，-N(Rg)SO2C1-6烷基，-C(O)Ri(其中Ri是-C1-6烷基、-C3-8环烷基、苯基或者5-或6-元芳族杂环基，各自任选被以下基团单-、二-或三-取代：-C1-3烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CF3 或卤素)，-S(O)0-2-C1-6烷基，-SO2N(Ry)Rz，-SCF3，-OCF3，-COOH和-COOC1-6烷基；R4是-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基或卤素，两个R4取代基可以一起形成亚甲基或亚乙基；或者一个R4与R2一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基；其中各亚甲基、亚乙基或亚丙基任选被以下基团取代：-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基、氨基或卤素；R5选自-H、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基和卤素；Ar1是选自以下的芳基或杂芳环：a)苯基，任选被Rj单-、二-或三-取代或者在邻近碳上被-OC1-4亚烯基O-二-取代，该-OC1-4亚烯基O-任选被以下基团单-或二-取代：氟、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4 烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-；Rj选自1)-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基其任选被卤素单-、二-或三-取代，-C2-6烯基，-OC3-6烯基，-C2-6炔基，-OC3-6炔基，-C3-6环烷基，-OC3-6环烷基，-CN，-NO2，-N(Rk)Rl(其中Rk和Rl独立地是-H或-C1-6烷基)，-N(Rk)CORl，-N(Rk)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，-S(O)0-2-C1-6烷基，-C(O)N(Rm)Rn(其中Rm和Rn独立地是-H或-C1-6烷基，或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成4-8元杂环，其具有1或2个选自以下的杂原子成员：＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基，具有0或1个双键，具有0或1个羰基成员)，-SO2N(Rm)Rn，-SCF3，卤素，-CF3，-COOH，-COOC1-6烷基和-COOC3-7环烷基；和2)4-8元饱和或部分饱和杂环，具有1或2个选自以下的杂原子成员：＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基，具有0或1个羰基成员；所述环任选被Rp单-、二-或三-取代；Rp是独立地选自以下的取代基：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6 烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Rq)Rr(其中Rq和Rr独立地是-H、-C1-6烷基或-C2-6烯基)、-C(O)N(Rq)Rr、-N(Rq)C(O)Rr、-N(Rq)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rq)Rr、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；b)在两个相邻碳环成员上与3元烃部分稠合形成稠合的5元芳环的苯基或吡啶基，该部分具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4 烷基)取代的碳原子，并且该部分具有多达一个任选被-N＝取代的另外的碳原子，所述稠合环任选被Rt单-、二-或三-取代；Rt是独立地选自以下的取代基：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Ru)Rv(其中Ru和Rv独立地是-H或-C1-6烷基)、-C(O)N(Ru)Rv、-N(Ru)C(O)Rv、-N(Ru)SO2C1-6 烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Ru)Rv、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6 烷基；c)在两个相邻环成员上与4元烃部分稠合形成稠合的6元芳环的苯基，该部分具有0、1或2个被-N＝取代的碳原子，所述稠合环任选被Rt单-、二-或三-取代；d)单环芳族烃基，其具有5个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，具有多达一个任选被-N＝取代的另外的碳原子，任选被Rt单或二取代，并且任选苯稠合或吡啶稠合于两个相邻碳原子上，其中所述苯稠合或吡啶稠的部分任选被Rt单-、二-或三-取代；和e)单环芳族烃基，其具有六个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有1或2个被-N＝取代的碳原子，任选被Rt单-或二-取代，并且任选苯稠合或吡啶稠合于两个相邻碳原子上，其中所述苯稠合或吡啶稠合部分任选被Rt单或二取代；和其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物，以及其可药用盐、酯类和酰胺类。