[发明专利]作为胆固醇吸收抑制剂用于治疗高脂血症的新的2－氮杂环丁烷酮衍生物

摘要

本申请涉及新的式(I)的2－氮杂环丁烷酮衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。所述化合物是胆固醇吸收抑制剂，用于治疗高脂血症，包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病和胆固醇相关肿瘤。本申请还涉及包含此类化合物的药用制剂及其制备方法。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：其中：R¹和R²是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或芳基；其中所述C_1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C₁-C₆烷基羰基氨基、其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_3-6环烷基或芳基取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基取代；R³是卤代、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a；其中R³独立任选在碳上被一个或多个卤代、C_1-6烷氧基和羟基取代；R⁴是卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基氧基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、C_1-6烷酰基-N-(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基氧基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基氧基、其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基-N-(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷氧基羰基氧基、C_1-6烷氧基羰基氨基、脲基、N′-(C_1-6烷基)脲基、N-(C_1-6烷基)脲基、N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基、N′-(C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)脲基、N′，N′-(C_1-6烷基)₂-N-(C_1-6烷基)脲基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基或苯基；其中R⁴独立任选在碳上被一个或多个卤代、C_1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷酰基氨基、C_1-6烷酰基-N-(C_1-6烷基)氨基、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苯基C_1-6烷基和苯基C_1-6烷氧基取代；R⁵是氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷氧基羰基、C_1-10烷酰基、C_1-10烷酰基氧基、N-(C_1-10烷基)氨基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨基、N，N，N-(C_1-10烷基)₃铵基、C_1-10烷酰基氨基、N-(C_1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-10烷基S(O)_a、N-(C_1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨磺酰基、N-(C_1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨磺酰基氨基、C_1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基、碳环基-(C_1-10亚烷基)_e-R²⁹-(C_1-10亚烷基)_f-、杂环基-(C_1-10亚烷基)_g-R³⁰-(C_1-10亚烷基)_h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR³¹)(OR³²)、-P(O)(OH)(OR³¹)、-P(O)(OH)(R³¹)或-P(O)(OR³¹)(R³²)，其中R³¹和R³²独立选自C_1-6烷基；其中R⁵可任选在碳上被一个或多个选自R³³的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R³⁴的基团取代；或者R⁵是式(IA)基团：(IA)其中：Z是-N(R³⁵)-、-N(R³⁵)C(O)-、-O-和-S(O)_a-；其中a是0-2，及R³⁵是氢或C_1-4烷基；R¹⁵是氢或C_1-4烷基；R¹⁶和R¹⁷独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR³⁶)(OR³⁷)、-P(O)(OH)(OR³⁶)、-P(O)(OH)(R³⁶)或-P(O)(OR³⁶)(R³⁷)，其中R³⁶和R³⁷独立选自C_1-6烷基；其中R¹⁶和R¹⁷可独立任选在碳上被一个或多个选自R³⁸的取代基取代；而其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R³⁹的基团取代；R¹⁸选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷酰基、C_1-10烷酰基氧基、N-(C_1-10烷基)氨基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨基、C_1-10烷酰基氨基、N-(C_1-10烷基)氨基甲酰基、C_1-10烷氧基羰基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-10烷基S(O)_a、N-(C_1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨磺酰基、N-(C_1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨磺酰基氨基、碳环基、碳环基C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基、碳环基-(C_1-10亚烷基)_e-R⁴⁰-(C_1-10亚烷基)_f-或杂环基-(C_1-10亚烷基)_g-R⁴¹-(C_1-10亚烷基)_h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR⁴²)(OR⁴³)、-P(O)(OH)(OR⁴²)、-P(O)(OH)(R⁴²)或-P(O)(OR⁴²)(R⁴³)，其中R⁴²和R⁴³独立选自C_1-6烷基；其中R¹⁸可任选在碳上被一个或多个选自R⁴⁴的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R⁴⁵的基团取代；或者R¹⁸是式(IB)的基团：其中：R¹⁹选自氢或C_1-4烷基；R²⁰选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷)、-P(O)(OH)(OR⁴⁶)、-P(O)(OH)(R⁴⁶)或-P(O)(OR⁴⁶)(R⁴⁷)，其中R⁴⁶和R⁴⁷独立选自C_1-6烷基；其中R²⁰可独立任选在碳上被一个或多个选自R⁴⁸的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R⁴⁹的基团取代；R²¹选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷氧基羰基、C_1-10烷酰基、C_1-10烷酰基氧基、N-(C_1-10烷基)氨基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨基、N，N，N-(C_1-10烷基)₃铵基、C_1-10烷酰基氨基、N-(C_1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-10烷基S(O)_a、N-(C_1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨磺酰基、N-(C_1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨磺酰基氨基、C_1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基、碳环基-(C_1-10亚烷基)_e-R⁵⁰-(C_1-10亚烷基)_f-、杂环基-(C_1-10亚烷基)_g-R⁵¹-(C_1-10亚烷基)_h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR⁵²)(OR⁵³)、-P(O)(OH)(OR⁵²)、-P(O)(OH)(R⁵²)或-P(O)(OR⁵³)(R⁵³)，其中R⁵²和R⁵³独立选自C_1-6烷基；其中R²¹可独立任选在碳上被一个或多个R⁵⁴取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R⁵⁵的基团取代；p是1-3；其中R¹⁶的值可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R¹⁷的值可以相同或不同；m是0-2；其中R¹³的值可以相同或不同；n是1-2；其中R⁹的值可以相同或不同；z是0-3；其中R²⁰的值可以相同或不同；R²⁵、R²⁷、R³³、R³⁸、R⁴⁴、R⁴⁸和R⁵⁴独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷酰基、C_1-10烷酰基氧基、C_1-10烷氧基羰基、N-(C_1-10烷基)氨基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨基、N，N，N-(C_1-10烷基)₃铵基、C_1-10烷酰基氨基、N-(C_1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨基甲酰基、其中a是0-2的C_1-10烷基S(O)_a、N-(C_1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨磺酰基、N-(C_1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C_1-10烷基)₂氨磺酰基氨基、C_1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基、碳环基-(C_1-10亚烷基)_e-R⁵⁶-(C_1-10亚烷基)_f-、杂环基-(C_1-10亚烷基)_g-R⁵⁷-(C_1-10亚烷基)_h-、羧基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR⁵⁸)(OR⁵⁹)、-P(O)(OH)(OR⁵⁸)、-P(O)(OH)(R⁵⁸)或-P(O)(OR⁵⁹)(R⁵⁹)，其中R⁵⁸和R⁵⁹独立选自C_1-6烷基；其中R²³、R²⁵、R²⁷、R³³、R³⁸、R⁴⁴、R⁴⁸和R⁵⁴可独立任选在碳上被一个或多个R⁶⁰取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R⁶¹的基团取代；R³⁴、R³⁹、R⁴⁵、R⁴⁹、R⁵⁵和R⁶¹独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苯乙基、苯甲酰基、苯基磺酰基和苯基；R²⁹、R³⁰、R⁴⁰、R⁴¹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵⁶和R⁵⁷独立选自-O-、-NR⁶²-、-S(O)_x-、-NR⁶²C(O)NR⁶³-、-NR⁶²C(S)NR⁶³-、-OC(O)N＝C-、-NR⁶²C(O)-或-C(O)NR⁶²-；其中R⁶²和R⁶³独立选自氢或C_1-6烷基，及x是0-2；R⁶⁰选自卤代、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；和e、f、g和h独立选自0-2；R⁶是氢、烷基、c-烷基或芳基；c＝1、2、3、4或5；前提是式(I)化合物不是式A化合物其中：R¹是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或芳基；其中所述C_1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C₁-C₆烷基羰基氨基、其中a是0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_3-6环烷基或芳基取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基取代；R²和R⁵独立是氢、分支或不分支的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或芳基；其中所述C_1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷氧基、芳基C_1-6烷氧基、(C₁-C₄烷基)₃Si、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷酰基氨基、C_3-6环烷基、芳基或其中a是0-2的芳基C_1-6烷基S(O)_a取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基取代；R³是氢、烷基、卤代、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基S-；R⁴是氢、C_1-6烷基、卤代或C_1-6烷氧基；R⁶是氢、C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；其中R⁵和R²可形成含2-7个碳原子的环，且其中R⁶和R²可形成含3-6个碳原子的环；或者N-{[4-((2R，3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸。