[发明专利]制备三唑取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物以及由此产生的新型盐形式的方法

摘要

本发明提供了制备三唑取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物的方法。还提供了上述方法中产生的新型中间体、1，2，3－三唑取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物的新型N－1和无定形形式以及制备这些新形式的方法。

主权项

1. 一种具下面结构的化合物或或其HCl盐；(或其HCl盐)；和其中R¹⁸为H或烷基，Hal为卤素，R¹、R²和R³独立选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR⁵⁶、XR⁵⁷、C(O)R⁷、C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、B、D和E；B选自-C(＝NR⁴⁶)(R⁴⁷)、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)₂R⁸、C(O)R⁷、XR^8a、(C_1-6)烷基NR⁴⁰R⁴¹、(C_1-6)烷基COOR^8b；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个选自基团F的相同或不同的取代基取代；其中芳基为萘基或取代苯基；其中杂芳基为包含1-4个杂原子的单或双环系统，其中单环系统包含3-7个环原子，稠合双环系统最多包含12个原子；其中杂脂环基为其中环骨架上包含1-2个杂原子的3-7元单环，且其可与苯或吡啶环稠合；D选自(C_1-6)烷基和(C_2-6)烯基；其中所述(C_1-6)烷基和(C_2-6)烯基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个选自下列的相同或不同的取代基取代：C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、羟基、氰基和XR⁵⁷；E选自(C_1-6)烷基和(C_2-6)烯基；其中所述(C_1-6)烷基和(C_2-6)烯基独立任选被选自下列的基团取代：苯基、杂芳基、SMe、SPh、-C(O)NR⁵⁶R⁵⁷、C(O)R⁵⁷、SO₂(C_1-6)烷基和SO₂Ph；其中杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-7个环原子的单环系统；F选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳基氧基、(C_1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R⁵⁷、苄基、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴²C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²C(O)-芳基、-NR⁴²C(O)-杂芳基、-NR⁴²C(O)-杂脂环基、4、5或6元环状N-内酰胺、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²S(O)₂-芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂脂环基、S(O)₂(C_1-6)烷基、S(O)₂芳基、-S(O)₂NR⁴²R⁴³、NR⁴²R⁴³、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)NR⁴²R⁴³、OC(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)OR⁵⁴、(C_1-6)烷基NR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴；其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C_1-6)烷氧基和芳基氧基任选被1-9个相同或不同的卤素或1-5个选自基团G的相同或不同的取代基取代；其中芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-7个环原子的单环系统；杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂和吗啉；G选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R⁵⁷、苄基、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸C(O)-芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂脂环基、4、5或6元环状N-内酰胺、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸S(O)₂-芳基、-NR⁴⁸S(O)₂-杂芳基、-NR⁴⁸S(O)₂-杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR⁵⁴′、(C_1-6)烷基NR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴；其中芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-7个环原子的单环系统；杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂和吗啉；R⁷选自芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个选自基团F的相同或不同的取代基取代；其中对于R⁷、R⁸、R^8a、R^8b来说，芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的单或双环系统，其中单环系统包含3-7个环原子，双环系统最多包含10个原子；其中杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂和吗啉；R⁸选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-6个相同或不同的卤素或1-5个选自基团F的相同或不同的取代基取代；R^8a选自芳基、杂芳基和杂脂环基；其中每个基团独立任选被1-6个相同或不同的卤素或1-5个选自基团F的相同或不同的取代基取代；R^8b选自氢、(C_1-6)烷基和苯基；R⁴⁰和R⁴¹独立选自(a)氢；(b)被1-3个相同或不同的卤素或1-2个选自基团F的相同或不同的取代基取代的(C_1-6)烷基或(C_3-7)环烷基；和(c)(C_1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或杂脂环基；或R⁴⁰和R⁴¹与连接它们的氮原子一起形成选自下列的基团：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂和吗啉；和其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-2个选自基团F的相同或不同的取代基取代；其中对于R⁴⁰和R⁴¹来说，芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-6个环原子的单环系统；杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂和吗啉；条件是当B为C(O)NR⁴⁰R⁴¹时，R⁴⁰和R⁴¹中至少一个不选自基团(a)或(b)；R⁴²和R⁴³独立选自氢、(C_1-6)烷基、烯丙基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R⁴²和R⁴³与连接它们的氮原子一起形成选自下列的基团：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂和吗啉；且其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-2个选自基团G的相同或不同的取代基取代；其中对于R⁴²和R⁴³来说，芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-6个环原子的单环系统；杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂和吗啉；R⁴⁶选自H、OR⁵⁷和NR⁵⁵R⁵⁶；R⁴⁷选自H、氨基、卤素、苯基和(C_1-6)烷基；R⁴⁸和R⁴⁹独立选自氢、(C_1-6)烷基和苯基；R⁵⁴选自氢和(C_1-6)烷基；R⁵⁶独立选自氢和(C_1-6)烷基；和R⁵⁷选自氢、(C_1-6)烷基和苯基。