[发明专利]用于治疗血栓症状的P2Y1受体的N-连接的杂环拮抗剂无效

专利信息
申请号: 200680031425.2 申请日: 2006-06-26
公开(公告)号: CN101253172A 公开(公告)日: 2008-08-27
发明(设计)人: 乔晓新;王传明;詹姆斯·C·萨顿;蒂默·冈戈 申请(专利权)人: 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司
主分类号: C07D417/12 分类号: C07D417/12;C07D401/04;C07D401/10;C07D401/12;C07D417/14;A61K31/40;A61K31/427;A61P7/00
代理公司: 北京市柳沈律师事务所 代理人: 陈桉;封新琴
地址: 美国新*** 国省代码: 美国;US
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摘要: 发明提供新的脲或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物形式,该脲包含N-芳基或N-杂芳基取代的式(I)的杂环,其中变量A、B、D和W如本申请所定义。这些化合物是人P2Y1受体的选择性抑制剂,其可用作治疗血栓栓塞性病症的药物。
搜索关键词: 用于 治疗 血栓 症状 p2y sub 受体 连接 拮抗剂
【主权项】:
1. 式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药:其中:环A为取代有0-5个R1的C6-10芳基,或者5~10元杂环,该杂环包含碳原子以及1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-5个R1;环B为取代有0-4个R7的C6-10芳基,或者5~10元杂芳基,该杂芳基包含碳原子以及1-4个选自N、NR11、N→O、S(O)p和O的环杂原子,其中所述杂芳基取代有0-4个R7;环D取代有0-5个R6a并选自:其中D1为5~7元碳环或者5~6元杂环,所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的环杂原子及0-2个羰基和0-3个双键;W为NR18、O、S、-NHCOCH=CH-、-NHCO-、-NHCO2-、-NHCO2CH2-、-NHCON(Me)-、-NHCOCH2NH-、-NHCOCH(Me)-、-NHCOCH2CH2-、-NHCOCH2CONH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2CH2-、-NHSO2-、-NHSO2NH-、-NHSO2CH2-、-NHSO2CH=CH-、-NHCONHNHCO-、-CH2CONH-、R1每次出现时独立地为=O、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)rORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)Rc(O)Rc、-(CRfRf)RcO2Rc、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tNR12R13、-(CRfRf)rOC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rNR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)RcR13(=NORc)、-(CH2)r-C(NH2)(=NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)rNR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、-N(C1-4烷基)3+Cl-、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-5个Rb的-(CRfRf)r-C3-13碳环,或者-(CRfRf)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-5个Rb;或者,两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5~10元碳环或杂环,所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-2个羰基,其中所述碳环或杂环取代有0-4个Rb;R6a每次出现时独立地为=O、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CRfRf)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、Si(Me)3、Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-1个Ra的C1-8烷基、取代有0-1个Ra的C2-8烯基、取代有0-1个Ra的C2-8炔基、取代有0-2个Re的-(CRfRf)r-C3-10碳环,或者-(CRfRf)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-2个Re;或者,当两个R6a基团连接在相同碳原子或硅原子上时,它们与所相连的碳原子或硅原子一起形成3~7元碳环或杂环,所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键,其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb;或者,当两个R6a基团连接在相邻原子上时,它们与所相连的原子一起形成5~7元碳环或杂环,所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键,其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb;R7每次出现时独立地为H、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-3个Rb的-(CRfRf)r-C3-10碳环,或者-(CRfRf)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-3个Rb;或者,两个相邻碳原子上的两个R7形成5~7元碳环或杂环,所述环包含碳原子和0-3个选自O、N、NR7b和S(O)p的环杂原子,其中所述碳环或杂环取代有0-2个R7c;R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或者苄基;R7c每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、取代有0-3个Rb的苯基或者取代有0-3个Rb的苄基;R11每次出现时独立地为H、C1-4烷氧基、取代有1-5个氟的C1-6烷基、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-1个Ra的C2-4烯基、取代有0-1个Ra的C2-4炔基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5~10元杂芳基)、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)O(CH2)n(5~10元杂芳基)、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-8烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)NH(CH2)n(5~10元杂芳基)、-S(O)2(C1-8烷基)、-S(O)2(CH2)n(C3-6环烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5~10元杂芳基)、-(CRfRf)r-C3-10碳环或者-(CRfRf)r-5~10元杂环;其中所述烷基、环烷基、芳基及碳环取代有0-2个Rb,且所述杂芳基和杂环取代有0-2个Rb并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子;R12每次出现时独立地为H、取代有1-5个氟的C1-6烷基、-(CRfRf)Rc(O)NRfRf、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5~10元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)OCH2(5~10元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)(C6-10芳基)、-(CH2)nOC(O)(5~10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)O(5~10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)NH(5~10元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(5~10元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5~10元杂芳基)、-(CRfRf)n-(C6-10芳基)或者-(CRfRf)n-5~10元杂芳基;其中所述烷基和芳基取代有0-2个Rg;及所述杂芳基取代有0-2个Rg并包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子;R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基;或者,R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子;R14每次出现时独立地为H、取代有0-2个R14a的C1-6烷基、取代有0-2个R14a的C2-6烯基、取代有0-2个R14a的C2-6炔基、取代有0-3个Rg的-(CH2)r-C3-10碳环,或者-(CH2)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-3个Rg;R14a每次出现时独立地为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、=O、CF3、CN、NO2、NR12R13、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或者-S(O)pRf;R16每次出现时独立地为H、F、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-2个Ra的C2-6烯基、取代有0-2个Ra的C2-6炔基或者取代有0-2个Rb的-(CH2)r-苯基;R17每次出现时独立地为H、OH、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基;或者,同一碳原子上的R16和R17结合形成3~7元碳环或杂环,所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键,其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb;或者,两个相邻原子上的两个R16基团结合形成3~7元碳环或杂环,所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键,其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb;R18为H、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-2个Ra的C2-6烯基、取代有0-2个Ra的C2-6炔基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-S(O)2Rh、-S(O)2NR12R13、取代有0-3个Rb的-(CH2)r-C3-10碳环,或者-(CH2)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子,并且取代有0-3个Rb;Ra每次出现时独立地为H、=O、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)Rc(O)Rc、-(CRfRf)Rc(O)ORc、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、取代有1-5个氟的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环,或者-(CH2)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-3个Re;Rb每次出现时独立地为H、=O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CRfRf)rNR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环,或者-(CH2)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-3个Re;Rc每次出现时独立地为H、-OP(O)(OEt)2、取代有0-3个Re的C1-8烷基、取代有0-3个Re的C2-8烯基、取代有0-3个Re的C2-8炔基、取代有0-3个Re的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、取代有0-3个Re的-(CRfRf)r-C6-10芳基或者-(CRfRf)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-3个Re;Rd每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环,或者-(CH2)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-3个Re;Re每次出现时独立地为H、=O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-ORh、-(CF2)RcF3、Si(Me)3、Si(Me)2(t-Bu)、Si(C1-4烷基)3、取代有0-2个Rg的C1-8烷基、取代有0-2个Rg的C2-8烯基、取代有0-2个Rg的C2-8炔基、取代有0-2个Rg的-(CH2)r-C3-8环烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)r-C6-10芳基或者-(CH2)r-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-2个Rg;或者,两个Re基团与所相连的原子一起形成5~7元碳环或杂环,所述环包含碳原子和0-2个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键,其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rg;Rf每次出现时独立地为H、F、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基;Rg每次出现时独立地为H、=O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)RcF3、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基;Rh每次出现时独立地为取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-2个Rg;Ri每次出现时独立地为H、取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5~10元杂环,该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子,其中所述杂环取代有0-2个Rg;n在每次出现时,选自0、1、2、3及4;p在每次出现时,选自0、1及2;r在每次出现时,选自0、1、2、3及4;s在每次出现时,选自0、1、2及3;以及t在每次出现时,选自1、2、3及4;条件是:(i)当W为-NHCO-、-NHCO2-或-NHCOCH2CH2-,环B为取代或未取代的亚苯基,及环D为取代或未取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基或者取代或未取代的3,4-二氢-1(2H)-喹啉基时,则环A不是未取代或取代的苯基、呋喃基、吡啶基或者4-甲基-哌嗪-1-基;(ii)当W为-NHSO2-,环B为亚喹喔啉基,及环D为3,4-二氢-1(2H)-喹啉基时,则环A不是苯基或取代的苯基;或者(iii)该化合物不为2-(2,3-二氢-7-甲基环戊并[b]吲哚-4(1H)-基)-N,N-二苯基苯甲酰胺。
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