[发明专利]生长素释放肽类似物

摘要

本发明包含如下所述的根据式(I)或(II)的肽基类似物和其可药用盐：(R²R³)－A¹－A²－A³－A⁴－A⁵－A⁶－A⁷－A⁸－A⁹－A¹⁰－A¹¹－A¹²－A¹³－A¹⁴－A¹⁵－A¹⁶－A¹⁷－A¹⁸－A¹⁹－A²⁰－A²¹－A²²－A²³－A²⁴－A²⁵－A²⁶－A²⁷－A²⁸－R¹，其中对于式(I)和(II)中每一个的A¹至A²⁸和R¹至R³的定义在说明书中提供，和包含有效量的具有激动剂或拮抗剂生长素释放肽活性的式(I)化合物的药物组合物及其治疗和非治疗用途。

主权项

1.根据式(I)的化合物或其可药用盐：(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I)其中：A1是Gly、Acc、Aib、Ala或β-Ala或Acc；A2是Ser、Aib、Ala、Acc、Abu、Act、Ava、Thr或Val；A3是Ser、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A4是Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp或Tyr；A5是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle或Val；A6是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr或Val；A7是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz或Tic；A8是Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A9是His、Apc、Aib、Acc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe、Taz、2-Thi或3-Thi；A10是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；A11是Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A12是Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle或Tle；A13是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；A14是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；A15是Arg、hArg、Acc、Aib、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A16是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或缺失；A17是Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Lys(生物素基)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或缺失；A18是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或缺失；A19是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或缺失；A20是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或缺失；A21是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或缺失；A22是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或缺失；A23是Ala、Abu、Acc、Act、Aib、Apc、Gly、Nva、Val或缺失；A24是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或缺失；A25是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Val或缺失；A26是Gln、Aib、Asn、Asp、Glu或缺失；A27是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或缺失；A28是Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或缺失；R1是-OH、-NH2、-(C1-C30)烷氧基或NH-X6-CH2-Z0，其中X6是(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基并且Z0是-H、-OH、-CO2H或-C(O)-NH2；R2和R3相互独立地选自H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C2-C30)酰基、取代的(C2-C30)烯基、取代的芳基(C1-C30)烷基和取代的芳基(C1-C30)酰基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R15、R16和R17相互独立地选自(C1-C40)烷基、(C2-C40)烯基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C2-C40)烯基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基和取代的芳基；R12和R13相互独立地选自H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)酰基、(C1-C30)烷基磺酰基、生物素基和-C(NH)-NH2、X1、X2、X3、X4和X5相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2和CN；并且n独立地是1、2、3、4或5；前提条件是：(I).如果R2是(C1-C30)酰基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C2-C30)酰基或取代的芳基(C1-C30)酰基，则R3是H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C2-C30)烯基、芳基(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C2-C30)烯基或取代的芳基(C1-C30)烷基；(II).如果R12是(C1-C40)酰基、(C1-C30)烷基磺酰基、生物素基或-C(NH)-NH2，则R13是H或(C1-C40)烷基；(III).A15、A16、A17、A18、A19或A20的至少一个必须选自Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)和HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；以及(IV).如果A15、A16、A17、A19和A20的任何一个是HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，则R12必须是生物素基。