[发明专利]制备β－内酰胺酶抑制剂的方法

摘要

本发明涉及制备β－亚烷基青霉烯衍生物的方法，所述衍生物可为重要的广谱β－内酰胺酶抑制剂和抗菌剂。

主权项

1.一种合成式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，其中A′为其中Z1-Z6各自独立地为CR2、N、O、S或NR1；Y1-Y3各自独立地为C或N；W1-W3各自独立地为CR4R4、S、S(O)、S(O)2、O或NR1；t为1、2、3或4；R1为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)全氟烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)芳基、、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C3-C7)环烷基、-C(O)-杂环基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)芳基或-C(O)O-(C1-C6)杂芳基；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代；R2为氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-卤基、-CN、-NR6R7、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-芳基、-杂芳基、-CO2R6、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C3-C6)炔基、-(C1-C6)-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-(CH2)2-O-、-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-(C1-C6)全氟烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-C(O)NR6R7、胍基、环状胍基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)芳基、-(C1-C6)烷基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-O-杂芳基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-芳基取代的-杂芳基、经-O-杂芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代；R10为-NO2、-芳基、-杂芳基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-O-(C2-C4)烷基、-CN、-卤基、-OH、-NR11R12、-CF3、-OCF3、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的芳基、经-NR11R12取代的-(C1-C6)烷基、经-OH取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO2NR11R12、-SO2NHR11、-CO2H、-C(O)NR10R11、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S(O)-芳基、S(O)2-芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、经-NR11R12取代的(C1-C6)烷基、-S-杂芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基；R11和R12各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基；或R11、R12和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环；R4为氢、-(C1-C6)烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7；其中各烷基独立地视情况经R10取代；其限制条件为与同一碳原子结合的两个R4不同时为-OH；或与同一碳原子结合的两个R4共同形成＝O；或两个R4和其所连接的碳原子共同形成视情况具有至多三个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的五元到八元螺系统；R6和R7各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基，其中各-烷基、-芳基或-杂芳基视情况经一个或多个R10取代；或R6、R7和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环；所述方法包含a)在有效达成环化的条件下使式(III)化合物D——NH2 (III)，或其医药学上可接受的盐反应，其中D为由此提供式(II)的醛。