[发明专利]用于治疗神经障碍的咪唑类化合物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷与A如本文中所定义。式(I)的化合物具有抑制Aβ－肽产生的活性。本发明还涉及用于治疗哺乳动物的疾病，例如神经变性障碍和/或神经障碍，例如阿尔兹海默氏病的药物组合物与方法，其包含式(I)的化合物。

主权项

1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐其中A不存在或选自与SO2；Z选自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))与-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))；R1选自-C1-C20烷基、-C2-C20链烯基、-C2-C20炔基、-C1-C20烷氧基、-C2-C20烯氧基、-C1-C20羟基烷基、-C3-C8环烷基、苯并(C3-C8环烷基)、苯并(C3-C8杂环烷基)、-C4-C8环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、苯并(C5-C11)双-或三环烷基、(C7-C11)双-或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、-C6-C14芳基与(5-14元)杂芳基，其中R1任选被R1a取代，其中R1a每次出现时独立地选自-OH、卤素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15环烷基、-C4-C15环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、-(C7-C11)双-或三环烯基、-(4-20元)杂环烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基；其中R1a的所述烷氧基、环烷基、环烯基、双-或三环烷基、双-或三环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基与杂芳基氧基各自任选独立地被1至6个独立地选自R1b基团的取代基取代；其中R1b每次出现时独立地选自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12链烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羟基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、卤素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15环烷基、-C4-C15环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、-(C7-C11)双-或三环烯基、-(4-20元)杂环烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基；R2选自H、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C3-C8环烷基与-C3-C8 环烯基，其中R2任选独立地被1至3个独立地选自下列的取代基取代：任选被1至3个卤素原子取代的-C1-C4烷基、任选被1至3个卤素原子取代的-C1-C4烷氧基、卤素与-OH；或当A基团存在时，R1与R2与A基团及R2所连接的氮原子一起，或当A不存在时，R1与R2及R1与R2所连接的氮原子一起，可任选形成4至8元环；R3选自H、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6环烷基、-C5-C6环烯基与(3-8元)杂环烷基、-C6-C14芳基与-(5-14元)杂芳基，其中该烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选独立地被1至3个独立地选自下列的取代基取代：-C1-C4烷氧基、卤素、-OH、-S(C1-C4)烷基、-C1-C4烷基-C(＝O)OR9、-SO2R9与-(3-8元)杂环烷基，其中该烷基、烷氧基和杂环烷基可进一步被1至6个卤素取代；R4为H、-C1-C6烷基或卤素；或R3与R4可与其所连接的碳原子一起任选形成选自下列的部分：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基与全氢-2H-吡喃，其中由R3与R4形成的所述部分任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代：任选被1至3个卤素原子取代的-C1-C6烷基、任选被1至3个卤素原子取代的-C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN与烯丙基；R6选自H、-C1-C6烷基、-C2-C6亚烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、-CN、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基(5-10元)杂芳基与-C6-C10芳基，其中R6的所述烷基、亚烷基与烷氧基各自任选独立地被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素与-CN，且其中R6的所述环烷基、环烯基、杂芳基与芳基各自任选独立地被1至3个独立地选自下列的取代基取代：任选被1至3个卤素原子取代的-C1-C4烷基、任选被1至3个卤素原子取代的-C1-C4烷氧基、卤素与-CN；R7为被-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、-(C5-C20)双-或三环烷基、-(C7-C20)双-或三环烯基、-(3-12元)杂环烷基、-(7-20元)杂双-或杂三环烷基、-C6-C14芳基、苯并(C3-C8杂环烷基)、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15 芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基取代的-C1-C20烷基，其中R7各自独立地被1至6个独立地选自R7a的取代基取代：；或R7为被至少一个-C1-C20烷基取代的-C3-C20环烷基、-C4-C12环烯基、-(C5-C20)双-或三环烷基、-(C7-C20)双-或三环烯基、-(3-12元)杂环烷基、-(7-20元)杂双-或杂三环烷基、-C6-C14芳基、苯并(C3-C8 环烷基)、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基，其中该环烷基、环烯基、双-或三环烷基、双-或三环烯基、杂环烷基、杂双-或杂三环烷基、芳基、苯并环烷基、杂芳基、芳基氧基与杂芳基氧基任选独立地被1至6个独立地选自R7a的取代基取代；且其中该烷基被R7C取代；其中R7a每次出现时独立地选自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12链烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羟基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、卤素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15环烷基、-C4-C15环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、-(C7-C11)双-或三环烯基、-(4-20元)杂环烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基；其中R7a的所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基、环烯基、双-或三环烷基、双-或三环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基与杂芳基氧基各自任选独立地被1至6个独立地选自R7b基团的取代基取代；其中R7b每次出现时独立地选自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12链烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羟基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、卤素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15环烷基、-C4-C15环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、-(C7-C11)双-或三环烯基、-(4-20元)杂环烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基；其中R7C每次出现时独立地选自-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15环烷基、-C4-C15环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、-(C7-C11)双-或三环烯基、-(4-20元)杂环烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基；其中R7c的所述烯氧基、环烷基、环烯基、双-或三环烷基、双-或三环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基与杂芳基氧基各自任选独立地被1至6个独立地选自R7b基团的取代基取代；或R6与R7可与其分别所连接的碳与氮原子一起任选形成-(5-8元)杂环烷基环、-(5-8元)杂环烯基环或-(6-8元)杂芳基环，其中该杂环烷基环、杂环烯基环与杂芳基环各自任选独立地被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、任选被1至3个卤素原子取代的-C1-C6烷基、任选被1至3个卤素原子取代的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羟基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10与-C3-C12 环烷基；R9与R10每次出现时独立地选自H、-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12 链烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羟基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15环烷基、-C4-C15环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、-(C7-C11)双-或三环烯基、-(4-20元)杂环烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基，其中R9与R10的所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基、环烯基、双-或三环烷基、双-或三环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基与杂芳基氧基各自任选独立地被1至6个独立地选自R10a基团的取代基取代；其中R10a每次出现时独立地选自-OH、卤素、-C1-C12羟基烷基、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)nR11、-C3-C15环烷基、-C4-C15环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、-(C7-C11)双-或三环烯基、-(4-20元)杂环烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基；其中R10a的所述烷氧基、环烷基、环烯基、双-或三环烷基、双-或三环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基与杂芳基氧基各自任选独立地被1至6个独立地选自R10b基团的取代基取代；其中R10b每次出现时独立地选自-OH、卤素、-C1-C12烷基、-C2-C12 链烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羟基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、卤素、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)nR11、-C3-C15环烷基、-C4-C15环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、-(C7-C11)双-或三环烯基、-(4-20元)杂环烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)杂芳基、-C6-C15芳基氧基与-(5-15元)杂芳基氧基；或NR9R10可形成(4-20元)杂环烷基、(5-18元)杂双-或三环烷基(5-18元)杂双-或三环烯基、或-(5-15元)杂芳基，其中该杂环烷基、杂双-或三环烷基、杂双-或三环烯基或杂芳基任选独立地被1至6个各自独立地被选自下列的取代基取代：-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6 炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羟基烷基、-C2-C6羟基烯基、-C2-C6羟基炔基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nR11与-S(O)n-NR11R12；R11与R12每次出现时独立地选自H、-C1-C8烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、-(C5-C11)双-或三环烷基、-(C7-C11)双-或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、-C6-C10芳基与-(5-14元)杂芳基，其中R11的所述烷基任选独立地被1至3个独立地选自下列的取代基取代：-OH、-CN与-C3-C8 环烷基，且其中该烷基的每个氢原子任选独立地被卤素原子置换，且其中R11的所述环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基与杂芳基各自任选独立地被1至3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、任选被1至3个卤素原子取代的-C1-C8烷基、-OH、-CN与-C3-C8环烷基；并且n每次出现时是独立地选自0、1与2的整数。