[发明专利]作为治疗剂的稠合三环mGluR1拮抗剂

摘要

在本发明的许多实施方案中，其提供作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂，特别是作为选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂使用的式I的三环化合物(其中J¹－J³、X、Z及R¹、R³和R⁴均如本文定义)，含有所述化合物的药用组合物，及使用所述化合物与组合物治疗与代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)相关疾病，例如疼痛、偏头痛、焦虑症、尿失禁及神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病的方法。

主权项

1.一种式I化合物：式I或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：J¹、J²和J³独立为N或C，条件是J¹、J²和J³中的1-2个为N；为单或双键；R¹选自H、-NR⁵R⁶、-OR⁶、-SR⁶、-CN、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-S(O₂)NR⁶R⁷-N(R⁶)S(O₂)R⁶、-N(R⁶)C(O)NR⁶R⁷；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代，或其中所述R¹芳基可任选被相邻碳原子上的两个基团取代，所述基团与它们所连接的碳原子结合在一起，形成5-6元杂环基或杂芳基环，所述环任选被至少一个R⁸取代；X选自H、-NR⁵R⁶、-SR⁷、-NR²NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-SO₂R⁷、-C(O)NR⁶R⁷，及烷基、烷氧基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；Z选自S、O和NR⁵；R³选自H、卤代、-CN、-NO₂、-OR⁷、-SR⁶、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O₂)R⁷、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R²)S(O₂)R⁶和-N(R²)C(O)NR⁵R⁶；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；R⁴独立选自H、卤代、-CN、-NHC(O)R⁷、-NHSO₂R¹¹、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O₂)R⁷、-C(O)NR⁶R⁷；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；或当w＝2时，两个R⁴和它们所连接的碳原子一起，形成下式基团：其中m和p各为范围0-4的整数，条件是(m+p)＝2-7，且Y选自S、S(O)、S(O)₂、O、NR⁵、C(R²)₂和C(O)；w为范围1-2的整数；R²选自H和烷基；R⁵选自H、-C(O)R⁶、-SO₂R⁷、-C(O)NR⁶R⁷，及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；R⁶和R⁷独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁸取代；或R⁵和R⁶或R⁶和R⁷，当连接至相同氮原子时，任选与该氮原子结合在一起而形成3-8元杂环，所述环除了含所述氮原子外，还含有0-3个独立选自O、N或S的杂原子；R⁸选自H、卤代、-OR⁹、-NO₂、-CN、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹SO₂R¹¹、-NR⁹R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、C(O)OR⁹，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR⁶、-C(O)R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-C(O₂)R⁹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(O)R¹⁰、-N(R⁶)C(O)NR⁹R¹⁰和-NR⁹SO₂R¹¹取代；R⁹和R¹⁰各独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基，其任选被至少一个卤代、-CN、-NO₂、-OR⁶、-SR⁶、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁶、-C(O₂)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-OS(O₂)R⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁶)S(O₂)R⁶和-N(R⁶)C(O)NR⁵R⁶取代；和R¹¹选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基，其任选被至少一个R⁸取代。