[发明专利]介导RNA干扰的化学修饰短干扰核酸分子

摘要

本发明涉及用于研究、诊断和治疗对基因表达和/或活性的调节有反应的性状、疾病和状况的化合物、组合物和方法。本发明还涉及与对基因的表达和/或活性的调节有反应的性状、疾病和状况有关的化合物、组合物和方法，其中该基因参与了介导这类性状、疾病和状况的维持和发展的基因表达途径或其它细胞过程。具体地，本发明涉及双链核酸分子，包括小核酸分子，如短干扰核酸(siNA)、短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、小分子RNA(miRNA)和短发夹RNA(shRNA)分子，它们能介导针对基因表达的RNA干扰(RNAi)，包括这类小核酸分子的混合物以及这类小核酸分子的脂质纳米颗粒(LNP)制剂。本发明还涉及小核酸分子，例如siNA、siRNA以及其它可通过干扰内源RNA或与内源RNA结合的蛋白(如RISC)的调节功能而抑制这类内源RNA分子(如内源小分子RNA(miRNA)，(如miRNA抑制剂)或内源短干扰RNA(siRNA)，(如siRNA抑制剂))功能或者抑制RISC功能(如RISC抑制剂)，以调节基因表达，包括这类小核酸分子的混合物以及这类小核酸分子的脂质纳米颗粒(LNP)制剂。这类小核酸分子可例如用于提供防止、抑制或减弱与个体或生物体中基因表达或活性有关的各种疾病、性状和状况的组合物。

主权项

1. 一种包括有义链和反义链的双链核酸分子，其具有结构SIX：B————————NX3————————(N)X2 B-3′B(N)X1————————NX4————————[N]X5-5′SIX其中上链为所述双链核酸分子的有义链，下链为反义链；所述反义链包含互补于乙型肝炎病毒(HBV)RNA的序列；每个N独立地为核苷酸；每个B为末端帽部分，它可存在或不存在；(N)表示非碱基配对的或突出核苷酸，其可为未经修饰的或经化学修饰的；[N]表示为核糖核苷酸的核苷酸位置；X1和X2独立地为约0至约4的整数；X3为约9至约30的整数；X4为约11至约30的整数，前提是X4和X5的总和在约17-36之间；X5为约1至约6的整数；以及(a)任何存在于所述反义链中的嘧啶核苷酸为2’-脱氧-2’-氟核苷酸；除了[N]核苷酸位置中的嘌呤核苷酸之外，任何存在于所述反义链中的嘌呤核苷酸独立地为2’-O-甲基核苷酸、2’-脱氧核糖核苷酸或2’-脱氧核糖核苷酸和2’-O-甲基核苷酸的组合；(b)任何存在于所述有义链中的嘧啶核苷酸为2’-脱氧-2’-氟核苷酸；任何存在于所述有义链中的嘌呤核苷酸独立地为2’-脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基核苷酸、或2’-脱氧核糖核苷酸和2’-O-甲基核苷酸的组合；以及(c)任何(N)核苷酸任选地为2’-O-甲基、2’-脱氧-2’-氟或脱氧核糖核苷酸。