[发明专利]PPAR活性化合物

摘要

描述了对PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个具有活性的化合物，其用于涉及调节PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的治疗和/或预防方法。

主权项

1.一种化合物，其具有化学结构：其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，其中：X选自-C(O)OR¹⁶、-C(O)NR¹⁷R¹⁸和羧酸等排物；W选自共价键、-NR⁵¹(CR⁴R⁵)_1-2-、-O-(CR⁴R⁵)_1-2-、-S-(CR⁴R⁵)_1-2-、-(CR⁴R⁵)_1-3-和-CR⁶＝CR⁷-；R¹和R²独立地选自氢、卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、-SR⁹和-OR⁹，其中所述低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；R³选自-[(CR⁴R⁵)_m-(Y)_p]_r-R¹⁰和-[(CR⁴RV(Y)_P]₁-Ar₁-M-Ar₂；L选自-O-、-S-、-NR⁵²-、-C(Z)-、-S(O)_n-、-C(Z)NR⁵²-、-NR⁵²C(Z)-、-NR⁵²S(O)₂-、-S(O)₂NR⁵²-、-NR⁵²C(Z)NR⁵²-和-NR⁵²S(O)₂NR⁵²-；Y选自-O-、-S-、-NR⁵³-、-C(Z)-、-S(O)_n-、-C(Z)NR⁵⁴-、-NR⁵⁴C(Z)-、-NR⁵⁴S(O)₂-、-S(O)₂NR⁵⁴-、-NR⁵⁴C(Z)NR⁵⁴-和-NR⁵⁴S(O)₂NR⁵⁴-；Ar₁选自任选取代的亚芳基和任选取代的杂亚芳基；M选自共价键、-CR¹⁹R²⁰-、-O-、-S-、-NR⁵³-、-C(Z)-和-S(O)_n-；Ar₂选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；在各种情况下，R⁴和R⁵独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或一个R⁴或R⁵选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R⁴和R⁵独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或相同或不同碳上的R⁴和R⁵中任意两个结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R⁴和R⁵独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；R⁶和R⁷独立地选自氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或R⁶和R⁷中一个选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且R⁶和R⁷中另一个是氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或R⁶和R⁷结合形成5-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；在各种情况下，R⁹独立地选自低碳烷基、C_3-6链烯基--然而条件是，当R⁹是C_3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-OR⁹的O或-SR⁹的S上、C_3-6炔基--然而条件是，当R⁹是C_3-6炔基时，其没有炔碳结合到-OR⁹的O或-SR⁹的S上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基、C_3-6链烯基和C_3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基--然而条件是，与-OR⁹的O或-SR⁹的S结合的烷基、C_3-6链烯基或C_3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、C_3-6链烯基和C_3-6炔基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；R¹⁰选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；在各种情况下，R⁵¹和R⁵²独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是，与-NR⁵¹-或-NR⁵²-的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；在各种情况下，R⁵³独立地选自氢、低碳烷基、C_3-6链烯基--然而条件是，当R⁵³是C_3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-NR⁵³-的N上、C_3-6炔基--然而条件是，当R⁵³是C_3-6炔基时，其没有炔碳结合到-NR⁵³-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(Z)NR¹¹R¹²、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹³、-C(Z)R¹³和-C(Z)OR¹⁵，其中低碳烷基、C_3-6链烯基和C_3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹、-NR²²R²³、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR⁵³-的N结合的烷基、C_3-6链烯基或C_3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-NO₂、-CN、-OR²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、-S(O)₂R²¹、-C(Z)R²¹、-C(Z)OR²¹、-NR²²R²³、-C(Z)NR²²R²³、-S(O)₂NR²²R²³、-C(NH)NR²²R²³、-NR²¹C(Z)R²¹、-NR²¹S(O)₂R²¹、-NR²¹C(Z)NR²²R²³、-NR²¹S(O)₂NR²²R²³、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹和-NR²²R²³；在各种情况下，R⁵⁴独立地选自氢、低碳烷基、C_3-6链烯基--然而条件是，当R⁵⁴是C_3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-NR⁵⁴-的N上、C_3-6炔基--然而条件是，当R⁵⁴是C_3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-NR⁵⁴-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C_3-6链烯基和C_3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹、-NR²²R²³、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR⁵⁴-的N结合的烷基、C_3-6链烯基或C_3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO₂、-CN、-OR²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、-S(O)₂R²¹、-C(Z)R²¹、-C(Z)OR²¹、-NR²²R²³、-C(Z)NR²²R²³、-S(O)₂NR²²R²³、-C(NH)NR²²R²³、-NR²¹C(Z)R²¹、-NR²¹S(O)₂R²¹、-NR²¹C(Z)NR²²R²³、-NR²¹S(O)₂NR²²R²³、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹和-NR²²R²³；在各种情况下，R¹¹和R¹²独立地选自氢、低碳烷基、C_3-6链烯基--然而条件是，当R¹¹和/或R¹²是C_3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-C(Z)NR¹¹R¹²或-S(O)₂NR¹¹R¹²的N上、C_3-6炔基--然条件是，当R¹¹和/或R¹²是C_3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-C(Z)NR¹¹R¹²或-S(O)₂NR¹¹R¹²的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C_3-6链烯基和C_3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹、-NR²²R²³、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-C(Z)NR¹¹R¹²或-S(O)₂NR¹¹R¹²的N结合的烷基、C_3-6链烯基或C_3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO₂、-CN、-OR²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、-S(O)₂R²¹、-C(Z)R²¹、-C(Z)OR²¹、-NR²²R²³、-C(Z)NR²²R²³、-S(O)₂NR²²R²³、-C(NH)NR²²R²³、-NR²¹C(Z)R²¹、-NR²¹S(O)₂R²¹、-NR²¹C(Z)NR²²R²³、-NR²¹S(O)₂NR²²R²³、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹和-NR²²R²³；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；在各种情况下，R¹³独立地选自低碳烷基、C_3-6链烯基--然而条件是，当R¹³是C_3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-C(Z)R¹³的C(Z)或-S(O)₂R¹³的S(O)₂上、C_3-6炔基--然而条件是，当R¹³是C_3-6炔基时，其没有炔碳结合到-C(Z)R¹³的C(Z)或-S(O)₂R¹³的S(O)₂上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C_3-6链烯基和C_3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹、-NR²²R²³、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-NO₂、-CN、-OR²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、-S(O)₂R²¹、-C(Z)R²¹、-C(Z)OR²¹、-NR²²R²³、-C(Z)NR²²R²³、-S(O)₂NR²²R²³、-C(NH)NR²²R²³、-NR²¹C(Z)R²¹、-NR²¹S(O)₂R²¹、-NR²¹C(Z)NR²²R²³、-NR²¹S(O)₂NR²²R²³、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹和-NR²²R²³；在各种情况下，R¹⁵独立地选自氢、低碳烷基、C_3-6链烯基--然而条件是，当R¹⁵是C_3-6链烯基时，其没有烯碳结合到(O)R¹⁵的O上、C_3-6炔基--然而条件是，当R¹⁵是C_3-6炔基时，其没有炔碳结合到(O)R¹⁵的O上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C_3-6链烯基和C_3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹、-NR²²R²³、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何OR¹⁵的O结合的烷基、C_3-6链烯基或C_3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO₂、-CN、-OR²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、-S(O)₂R²¹、-C(Z)R²¹、-C(Z)OR²¹、-NR²²R²³、-C(Z)NR²²R²³、-S(O)₂NR²²R²³、-C(NH)NR²²R²³、-NR²¹C(Z)R²¹、-NR²¹S(O)₂R²¹、-NR²¹C(Z)NR²²R²³、-NR²¹S(O)₂NR²²R²³、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹和-NR²²R²³；R¹⁶选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R¹⁶是低碳烷基时，与OR¹⁶的O结合的烷基碳上的任意取代基是氟；R¹⁷和R¹⁸独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R¹⁷和/或R¹⁸是低碳烷基时，与NR¹⁷R¹⁸的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟；或R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；R¹⁹和R²⁰独立地选自氢、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹、-NR²²R²³、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任何环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO₂、-CN、-OR²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、-S(O)₂R²¹、-C(Z)R²¹、-C(Z)OR²¹、-NR²²R²³、-C(Z)NR²²R²³、-S(O)₂NR²²R²³、-C(NH)NR²²R²³、-NR²¹C(Z)R²¹、-NR²¹S(O)₂R²¹、-NR²¹C(Z)NR²²R²³、-NR²¹S(O)₂NR²²R²³、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR²¹、-SR²¹和-NR²²R²³；或R¹⁹和R²⁰结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中单环环烷基或单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；在各种情况下，R²¹、R²²和R²³独立地选自氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与OR²¹、SR²¹、NR²¹、NR²²或NR²³中任意一个的O、S或N相结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟，并且然而进一步的条件是与S、S(O)、S(O)₂或C(Z)结合的R²¹不是氢；或R²²和R²³与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；Z是O或S；m是1、2、3或4；n是1或2；p是0或1，然而，条件是当p是1、m是1并且L是-O-、-S-、-NR⁵²-、-C(Z)NR⁵²-、-S(O)₂NR⁵²-、-NR⁵²C(Z)NR⁵²-或-NR⁵²S(O)₂NR⁵²-时，那么Y不是-O-、-S-、-NR⁵³-、-NR⁵⁴C(Z)-、-NR⁵⁴S(O)₂-、-NR⁵⁴C(Z)NR⁵⁴-或-NR⁵⁴S(O)₂NR⁵⁴-；和r是0或1。