[发明专利]Raf抑制剂化合物及其用法

摘要

本发明公开了可用于抑制Raf激酶和用于治疗由其介导的病症的式I的化合物。本发明公开了使用式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和可药用盐在体外、原地、和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的所述病症或相关病理学状况的方法。

主权项

1.选自式I的化合物：及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和可药用盐，其中：X选自NR³、O、C(＝O)、和S；Y为O或S；Z¹、Z²、和Z³独立地选自CR⁵和N，并且Z¹、Z²、和Z³中的一个或两个为N；R¹、R²和R⁵独立地选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y¹)R、-C(＝Y¹)OR、-C(＝Y¹)NR₂、-NR₂、-N⁺R₃、-N(R)C(＝Y¹)R、-N(R)C(＝Y¹)OR、-N(R)C(＝Y¹)NR₂、-NR-烷基芳基、-NRSO₂NRR、-OR、-OC(＝Y¹)R、-OC(＝Y¹)OR、-OC(＝Y¹)NR₂、-OS(O)₂(OR)、-OP(＝Y¹)(OR)₂、-OP(OR)₂、-P(＝Y¹)(OR)₂、-P(＝Y¹)(OR)NR₂、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)₂NRR、-S(O)(OR)、-S(O)₂(OR)、-SC(＝Y¹)R、-SC(＝Y¹)OR、-SC(＝Y¹)NR₂、C₁-C₈烷基卤、C₁-C₈烷基磺酸酯、C₁-C₈烷基氨基、C₁-C₈烷基羟基、C₁-C₈烷基硫代羟基、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₃-C₁₂碳环、和C₁-C₂₀杂环基；R³选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₃-C₁₂碳环、C₁-C₂₀杂环基、和保护基；R⁴选自苯基、其中波浪线表示连接于X；Z⁴、Z⁵、Z⁶、Z⁷、和Z⁸独立地选自CR⁵和N；A为(i)具有一个或两个独立地选自O、N、和S的杂原子的任选地被取代的5或6元稠合杂环、(ii)任选地被取代的5或6元稠合碳环、或(iii)任选地被取代的稠合的苯环；每个R独立地为H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₁-C₂₀杂环基、或保护基；Y¹独立地选自O、S、NR、N⁺(O)(R)、N(OR)、N⁺(O)(OR)、和N-NRR；和每个烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、碳环基、和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、CF₃、OR、SR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N⁺(O)(R)、＝N(OR)、＝N⁺(O)(OR)、＝N-NR₂、-C(＝Y¹)R、-C(＝Y¹)OR、-C(＝Y¹)NR₂、-NR₂、-N⁺R₃、-N(R)C(＝Y¹)R、-N(R)C(＝Y¹)OR、-N(R)C(＝Y¹)NR₂、-SR、-OC(＝Y¹)R、-OC(＝Y¹)OR、-OC(＝Y¹)NR₂、-OS(O)₂(OR)、-OP(＝Y¹)(OR)₂、-OP(OR)₂、-P(＝Y¹)(OR)₂、-P(＝Y¹)(OR)NR₂、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)₂NR、-S(O)(OR)、-S(O)₂(OR)、-SC(＝Y¹)R、-SC(＝Y¹)OR、和-SC(＝Y¹)NR₂。