[发明专利]1H－吲唑、苯并噻唑、1,2－苯并异噁唑、1,2－苯并异噻唑和色酮及其制备和用途

摘要

一般而言，本发明涉及以下领域：烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)的配体、nAChR的激活以及与烟碱性乙酰胆碱受体缺陷或功能障碍有关的病症(特别是脑的病症)的治疗。另外，本发明涉及作为α7 nAChR亚型的配体的新化合物(吲唑和苯并噻唑)、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物及其使用方法。

主权项

1.式II或式VI的化合物：其中B是CH₂、C＝O或C＝S；R是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基或-C_1-6烷基-Ar；m是2；Y是S；X⁷、X⁸、X⁹和X¹⁰各自独立地是N、CH或CR²，其中X⁷、X⁸、X⁹和X¹⁰中至多一个是N；R¹和R²各自独立地是C_1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Si(R⁸)₃、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，卤素，CN、NO₂、NR⁶R⁷、SR⁶、SOR⁶、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、NR⁶SO₂R⁷、CONR⁶R⁷、C SNR⁶R⁷、COOR⁶、NR⁶COR⁷、NR⁶CSR⁷、NR⁶CONR⁶R⁷、NR⁶CSNR⁶R⁷、NR⁶COOR⁷、NR⁶CSOR⁷、OCONR⁶R⁷、OCSNR⁶R⁷，Ar，Het，或OR⁹；R⁶和R⁷各自独立地是H，C_1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C_3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，C_3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C_3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，C_3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C_3-8-环烷基、Si(R⁸)₃、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C_3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，C_4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C_3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C_3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，Ar，或Het；R⁸是C_1-6-烷基；R⁹是H，C_1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_4-8-环烷基烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，Ar，或Het；X²²和X²³各自独立地是CH或CR¹²，其中X²²或X²³中至少一个是CR¹²；R¹²是卤素、被F取代一次或多次的C_1-6烷氧基、-NHCONH-C_1-4-烷基、Ar、Ar-C_1-4-烷基-O-，或者选自式IX-XI：其中式IX代表5元不饱和杂环，其中W²和W³之间的键是单键而W³和W⁴之间的键是双键，或者W²和W³之间的键是双键而W³和W⁴之间的键是单键，式X代表饱和或部分饱和的5-8元杂环，其中该杂环的环可通过具有1-3个碳原子的二价亚烷基桥接，并且可任选地被氧代取代，而式XI代表饱和、部分饱和或不饱和的5-8元杂环，其中该杂环的环可通过具有1-3个碳原子的二价亚烷基桥接；Q¹是O、S、N、NR¹³或SO₂；Q²是CH、CR¹⁴、CHR¹⁴、O、S、SO₂、N或NR¹³；T是O或NR¹⁰；V¹是O、S、SO₂、N、NR¹³、CR¹⁴或CHR¹⁴；W¹是N；W²和W³各自独立地是O、S、N、NR¹³、CH或CR¹，其中W²和W³之间的键是单键而W³和W⁴之间的键是双键，或者W²和W³之间的键是双键而W³和W⁴之间的键是单键；W⁴是O、S、N或NR¹³；V²是C、CH、C-OH或N；R¹³是H，C_1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Si(R⁸)₃、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，SO₂R⁶、CONR⁶R⁷、CSNR⁶R⁷、COOR⁶、CSOR⁶、COR⁷、CSR⁷，Ar，或Het；R¹⁴是H，C_1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR⁹、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR⁹、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR⁹、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Si(R⁸)₃、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR⁹、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR⁹、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，卤素，CN、NO₂、NR⁶R⁷、SR⁶、SOR⁶、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、NR⁶SO₂R⁷、CONR⁶R⁷、CSNR⁶R⁷、COOR⁶、NR⁶COR⁷、NR⁶CSR⁷、NR⁶CONR⁶R⁷、NR⁶CSNR⁶R⁷、NR⁶COOR⁷、NR⁶CSOR⁷、OCONR⁶R⁷、OCSNR⁶R⁷，Ar，Het，或OR⁹；R¹⁵是H，C_1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Si(R⁸)₃、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷氧基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR¹⁶、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，卤素，氧代、硫代、CN、NO₂、NR⁶R⁷、SR⁶、SOR⁶、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、NR⁶SO₂R⁷、CONR⁶R⁷、CSNR⁶R⁷、COOR⁶、NR⁶COR⁷、NR⁶CSR⁷、NR⁶CONR⁶R⁷、NR⁶C SNR⁶R⁷、NR⁶COOR⁷、NR⁶CSOR⁷、OCONR⁶R⁷、OCSNR⁶R⁷，Ar，Het，或OR⁹；R¹⁶是H，C_1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，C_3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合，或C_4-8-环烷基烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR⁶R⁷、SH、SR⁶、SOR⁶、未取代的C_3-8-环烷基、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、Ar、Het或它们的组合；Ar是含有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：具有1-8个碳原子的烷基，具有1-8个碳原子的烷氧基，卤素，氨基，氰基，羟基，硝基，具有1-8个碳原子的卤代烷基，具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，具有1-8个碳原子的羟烷基，具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，具有3-8个碳原子的烯氧基，具有1-8个碳原子的一烷基氨基，其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，羧基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，酰氨基，酰氧基，具有1-8个碳原子的烷硫基，具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，磺基，磺酰氨基，Het，环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳氧基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳硫基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，环烷氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，或它们的组合；且Het是杂环基，其为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，所述杂环基未被取代或者被以下基团取代一次或多次：具有1-8个碳原子的烷基，具有1-8个碳原子的烷氧基，具有3-8个碳原子的环烷基，具有4-8个碳原子的环烷基烷基，卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)，氨基，氰基，羟基，硝基，具有1-8个碳原子的卤代烷基，具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，具有1-8个碳原子的羟烷基，具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，具有3-8个碳原子的烯氧基，具有1-8个碳原子的一烷基氨基，其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，羧基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，酰氨基，酰氧基，具有1-8个碳原子的烷硫基，具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，磺基，氧代，磺酰氨基，环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳基，其含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳基-亚烷基基团，其中芳基部分含有6-10个碳原子，并且亚烷基部分含有1-4个碳原子且未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳氧基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳硫基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，环烷氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，杂环基，其为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，所述杂环基未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR⁹、CSR⁹、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代或它们的组合；且其中X⁸或X⁹中至少一个是CR²，其中R²是除咪唑烷基以外的Het，或者R²是OR⁹，其中R⁹是Het；且X²²和X²³中至少一个是CR¹²，其中R¹²是卤素、-NHCO-NH-C_1-4-烷基，或者选自式IX-XI，其中W⁴是N或NR¹³且V²是N；或其药学可接受的盐、其药学可接受的溶剂合物或者其药学可接受的盐的溶剂合物。