[发明专利]吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途

摘要

一般而言，本发明涉及以下领域：烟碱性乙酰胆碱受体(nACh受体)的配体、nACh受体的激活和与烟碱性乙酰胆碱受体(特别是脑的烟碱性乙酰胆碱受体)缺陷或功能障碍有关的疾病状态的治疗。此外，本发明涉及作为α7nACh受体亚型的配体的新化合物(例如吲唑和苯并噻唑)、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物及其使用方法。

主权项

1.式I、II、III或IV的化合物：和它们的药学可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物，或它们的药学可接受的盐的溶剂合物，或它们的N-氧化物的药学可接受的盐或溶剂合物，其中A是X是O或S；X¹至X⁴各自独立地为N、CH、CR¹或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分的连接点；X⁵至X⁸各自独立地为N、CH、CR³或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分的连接点；X⁹至X¹²各自独立地为N、CH、CR⁴或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分的连接点；X¹³至X¹⁶各自独立地为N、CH、CR或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分的连接点；R′是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有3-7个碳原子的环烷基或具有4-7个碳原子的环烷基烷基；R是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、COH、NR⁶R⁷、羧基、CONR⁶R⁷、NR²COR⁸、NR²COOR⁸、NR²CSR⁸、NR²CONR²R⁹、NR²CSNR²R⁹、NR²SO₂R¹⁰、NR²CONR⁶R⁷、NR²CSNR⁶R⁷、NR²R⁹、SO₂R¹⁰、SOR¹⁰、-O-(C_1-6-烷基-O)_1-2-C_1-6-烷基、NR²-C_1-6-烷基-NR⁶R⁷、NR²-C_1-6-烷基-CONR⁶R⁷、NR²-CO-C_1-6-烷基-Ar、NR²-C_1-6-烷基-CO-O-R²、NR²-C_1-6-烷基-NR²(CO-O-R²)、-C_1-6-烷基-NR²、-O-C_1-6-烷基-NR⁶R⁷、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代、具有3-7个碳原子的环烷基、未取代的或者被HCO-、C_1-6-烷氧基、NR⁶R⁷、CO-NR⁶R⁷、C_2-6-烷氧羰基、-CO-R¹⁰或它们的组合取代的具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C_1-6-烷基-O-、Het-C_1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、Het-C_1-6-烷基-NR²-或Ar-C_1-6-烷基-Het-O-，条件是R不是NH₂；或者R是下式之一n是2-4；m是3-5；或者两个R可以一起形成含有至少一个N原子的5元稠环结构；R¹是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH₂、COH、NR⁶R⁷、羧基、CONR⁶R⁷、NR²COR⁸、NR²COOR⁸、NR²CSR⁸、NR²CONR²R⁹、NR²CSNR²R⁹、NR²SO₂R¹⁰、NR²CONR⁶R⁷、NR²CSNR⁶R⁷、NR²R⁹、SO₂R¹⁰、SOR¹⁰、-O-(C_1-6-烷基-O)_1-2-C_1-6-烷基、NR²-C_1-6-烷基-NR⁶R⁷、NR²-C_1-6-烷基-CONR⁶R⁷、NR²-CO-C_1-6-烷基-Ar、NR²-C_1-6-烷基-CO-O-R²、NR²-C_1-6-烷基-NR²(CO-O-R²)、-C_1-6-烷基-NR²、-O-C_1-6-烷基-NR⁶R⁷、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代、具有3-7个碳原子的环烷基、未取代的或者被HCO-、C_1-6-烷氧基、NR⁶R⁷、CO-NR⁶R⁷、C_2-6-烷氧羰基、-CO-R¹⁰或它们的组合取代的具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C_1-6-烷基-O-、Het-C_1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、Het-C_1-6-烷基-NR²-或Ar-C_1-6-烷基-Het-O-；或者R¹是下式之一或者两个R¹可以一起形成含有至少一个N原子的5元稠环结构；R²是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、氟化C_1-4-烷基-CO-、C_3-7-环烷基-CO-、C_1-4-烷基-NH-CO-、C_3-7-环烷基-NH-CO-、Het、Ar-C_1-4-烷基-、Ar-C_1-4-烷基-CO-、Ar-C_1-4-烷基-SO₂-、C_1-4-烷基-O-C_1-4-烷基-(例如CH₂CH₂-O-CH₃)、Ar-C_1-4-烷基-NH-CO-或Het-NH-CO-；R³是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH₂、COH、NR⁶R⁷、羧基、CONR⁶R⁷、NR²COR⁸、NR²COOR⁸、NR²CSR⁸、NR²CONR²R⁹、NR²CSNR²R⁹、NR²SO₂R¹⁰、NR²CONR⁶R⁷、NR²CSNR⁶R⁷、NR²R⁹、SO₂R¹⁰、SOR¹⁰、-O-(C_1-6-烷基-O)_1-2-C_1-6-烷基、NR²-C_1-6-烷基-NR⁶R⁷、NR²-C_1-6-烷基-CONR⁶R⁷、NR²-CO-C_1-6-烷基-Ar、NR²-C_1-6-烷基-CO-O-R²、NR²-C_1-6-烷基-NR²(CO-O-R²)、-C_1-6-烷基-NR²、-O-C_1-6-烷基-NR⁶R⁷、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代、具有3-7个碳原子的环烷基、未取代的或者被HCO-、C_1-6-烷氧基、NR⁶R⁷、CO-NR⁶R⁷、C_2-6-烷氧羰基、-CO-R¹⁰或它们的组合取代的具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C_1-6-烷基-O-、Het-C_1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、Het-C_1-6-烷基-NR²-或Ar-C_1-6-烷基-Het-O-；或者R³是下式之一或者两个R³可以一起形成含有至少一个N原子的5元稠环结构；R⁴是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH₂、COH、NR⁶R⁷、羧基、CONR⁶R⁷、NR²COR⁸、NR²COOR⁸、NR²CSR⁸、NR²CONR²R⁹、NR²CSNR²R⁹、NR²SO₂R¹⁰、NR²CONR⁶R⁷、NR²CSNR⁶R⁷、NR²R⁹、SO₂R¹⁰、SOR¹⁰、-O-(C_1-6-烷基-O)_1-2-C_1-6-烷基、NR²-C_1-6-烷基-NR⁶R⁷、NR²-C_1-6-烷基-CONR⁶R⁷、NR²-CO-C_1-6-烷基-Ar、NR²-C_1-6-烷基-CO-O-R²、NR²-C_1-6-烷基-NR²(CO-O-R²)、-C_1-6-烷基-NR²、-O-C_1-6-烷基-NR⁶R⁷、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代、具有3-7个碳原子的环烷基、未取代的或者被HCO-、C_1-6-烷氧基、NR⁶R⁷、CO-NR⁶R⁷、C_2-6-烷氧羰基、-CO-R¹⁰或它们的组合取代的具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C_1-6-烷基-O-、Het-C_1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、Het-C_1-6-烷基-NR²-或Ar-C_1-6-烷基-Het-O-；或者R⁴是下式之一或者两个R⁴可以一起形成含有至少一个N原子的5元稠环结构；R⁵是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH₂、羧基、CONR⁶R⁷、NR²COR⁸、NR²CSR⁸、NR²CONR²R⁹、NR²CSNR²R⁹、NR²SO₂R¹⁰、NR²CONR⁶R⁷、NR²CSNR⁶R⁷、NR²R⁹、SO₂R¹⁰、SOR¹⁰、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、Het、OAr或OHet；R⁶和R⁷各自独立地是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基、具有3-7个碳原子的环烷基或具有4-7个碳原子的环烷基烷基，或者R⁶和R⁷一起是含有4-6个碳原子并与所述N原子形成环的亚烷基；R⁸是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、Ar或Het；R⁹是具有1-4个碳原子的烷基、Ar、其中烷基部分具有1-4个碳原子的Ar-烷基，或者是Het；R¹⁰是具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有2-4个碳原子的氟化羟烷基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、NR⁶R⁷、NR²R⁸、Ar或Het；Ar是具有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、氨基、氰基、羟基、硝基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷氧基、具有1-8个碳原子的羟烷基、具有2-8个碳原子的羟基烷氧基、具有3-8个碳原子的烯氧基、具有1-8个碳原子的烷硫基、具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-8个碳原子的烷基磺酰基、具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中环烷基具有3-7个碳原子并任选地被具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、羟基、氨基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-4个碳原子的二烷基氨基或它们的组合取代的环烷基氨基、其中芳基部分具有6-10个碳原子并任选地被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、羟基、具有1-8个碳原子的烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二烷基氨基、具有1-8个碳原子的羟烷基、具有1-8个碳原子的羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、其中烷氧基具有1-8个碳原子的烷氧羰基、烷硫基、具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-8个碳原子的烷基磺酰基、苯氧基、酰氧基或它们的组合取代的芳氧基、其中芳基部分具有6-10个碳原子并任选地被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、羟基、具有1-8个碳原子的烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二烷基氨基、具有1-8个碳原子的羟烷基、具有1-8个碳原子的羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、其中烷氧基具有1-8个碳原子的烷氧羰基、烷硫基、具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-8个碳原子的烷基磺酰基、苯氧基、酰氧基或它们的组合取代的芳硫基、其中环烷基具有3-7个碳原子并任选地被具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、羟基、氨基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-4个碳原子的二烷基氨基或它们的组合取代的环烷氧基、磺基、磺酰氨基、酰氨基、酰氧基或它们的组合；Het是杂环基，其为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、任选地被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、羟基、具有1-8个碳原子的烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二烷基氨基、具有1-8个碳原子的羟烷基、具有1-8个碳原子的羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、其中烷氧基具有1-8个碳原子的烷氧羰基、烷硫基、具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-8个碳原子的烷基磺酰基、苯氧基、酰氧基或它们的组合取代的具有6-10个碳原子的芳基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基、具有1-8个碳原子的(卤代烷基)氨基、氰基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、硝基、氧代、OH、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、氨基、具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二烷基氨基、SO₂R¹¹、-CXR¹¹、哌啶基乙基或它们的组合；Carbo是具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合；且R¹¹是具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有2-4个碳原子的氟化羟烷基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基，或者是Ar；其中所述化合物也可为多晶型物形式，其中如果所述化合物显示手性，其可为对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物形式，或者可为单一的对映异构体或单一的非对映异构体形式，且其中至少一个R、R¹、R³、R⁴和R⁵基团是Het或OHet，其中所述Het基团在每种情况下选自取代的或未取代的氮杂双环辛基、氧杂-氮杂双环庚基、二氮杂双环庚基、二氮杂双环壬基、二氮杂双环辛基、吡唑基、二氢咪唑基、1，4-二氮杂环庚烷基、六氢吡咯并吡嗪基和八氢吡咯并吡啶基。