[发明专利]作为抗肿瘤剂的二芳基醚衍生物

摘要

本发明的目的是提供一种极大改善抗肿瘤活性和极好的安全性的医学药物。根据本发明，提供一种包含通式(1)表示的化合物或其盐作为活性成分的医学药物，其中，X₁表示氮原子或基团－CH＝，R¹表示基团－Z－R⁶，其中Z表示基团－CO－、基团－CH(OH)－等，R⁶表示具有1～4个氮原子、氧原子或硫原子的5～15元单环、双环或三环饱和或不饱和杂环基团，R²表示氢原子或卤素原子，Y表示基团－O－、基团－CO－，基团－CH(OH)－或低级烷撑基，和A表示[通式2]，其中，R³表示氢原子、低级烷氧基等，p表示1或2，R⁴表示咪唑基低级烷基等。

主权项

1、一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂包含由下面通式(1)表示的化合物或其盐作为活性成分：[通式1]其中，X₁表示氮原子或基团-CH＝；R¹表示基团-Z-R⁶；Z表示基团-N(R⁸)-B-，基团-B-N(R⁸)-，基团-B₀-O-，[通式2]的基团，基团-CO-，基团-CH(OH)-，基团-N(R^9a)-CO-N-(R^9b)-，基团-N＝CH-，基团-N(R^10a)-SO₂-(B_22a)e-，低级烯撑基，基团-NHCO-B₁-，基团-NHCO-B₂-(W)u-，基团-B₀-O-B_19a-，[通式3]的基团[通式4]的基团，基团-SO₂-N(R^10b)-，基团-S-，低级炔撑基，低级烷撑基，基团-N(R^8d)-或基团-CO-NH-B_18a-；R⁸表示氢原子，可具有低级烷氧基作为取代基的低级烷基，低级烷酰基，低级烷基磺酰基或苯基低级烷基；B表示基团-CO-或低级烷撑基；B₀表示低级烷撑基；B₁表示可具有苯基作为取代基的低级烯撑基；B₂表示可由选自由低级烷氧基和苯基组成的组中的基团取代的低级烷撑基；R^9a表示氢原子或低级烷基；R^9b表示氢原子或低级烷基；R^10a表示氢原子或低级烷基；B_22a表示低级烷撑基或低级烯撑基；e表示0或1；B_18a表示低级烷撑基；B_19a表示低级烷撑基；B_20a表示低级烷撑基；B_21a表示低级烷撑基；k表示2或3；c表示0或1；d′表示0或1；R^10b表示氢原子或低级烷基；R^8d表示氢原子或低级烷基；W表示氧原子，基团-NH-或硫原子；u表示0或1；R⁶表示具有1～4个氮原子、氧原子或硫原子的5～15元单环、双环或三环饱和或不饱和杂环基团(在所述杂环上，可具有选自由氧基、可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基、可具有卤素原子作为取代基的低级烷基、卤素原子、低级烷基磺酰基、可在苯环上由可具有卤素原子的低级烷基取代的苯基、低级烷硫基、吡咯基、苯甲酰基、低级烷酰基、低级烷氧羰基和可具有选自由低级烷基和低级烷酰基组成的组中的基团作为取代基的氨基组成的组中的1～3个取代基)，金刚烷基，萘基(在所述萘环上，可具有选自由低级烷基、卤素原子和可具有选自由低级烷基和低级烷酰基组成的组中的基团作为取代基的氨基组成的组中的1～3个基团)，可具有低级烷氧基作为取代基的烷基，可在环烷基环上由选自由可具有低级烷基的低级烷基取代的氨基和可以具有卤素原子作为取代基的低级烷基组成的组中的基团取代的环烷基，可以具有卤素原子作为取代基的低级链烯基，低级烷酰基，苯甲酰基(在苯环上可以具有选自由可具有卤素原子的低级烷基和卤素原子组成的组中的1～3个基团作为取代基)，卤素原子取代的低级烷基，环烷基低级烷基或[通式5]的基团；R⁷表示氢原子，苯基，羧基，羟基，卤素原子，可具有卤素原子作为取代基的低级烷基，苯氧基，可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基，低级烷撑二氧基，可具有选自由低级烷基、低级烷酰基、苯甲酰基和环烷基组成的组中的基团作为取代基的氨基，氰基，可具有卤素原子作为取代基的低级烷酰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷氧羰基，低级烷酰氧基，低级烷氧羰基低级烷基或具有1～4个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元饱和或不饱和杂环基团(在所述杂环上可具有氧基)；m表示1～5的整数(当m表示2～5时，2～5个R⁷可相同或不同)和R²表示氢原子，卤素原子或低级烷基；Y表示基团-O-，基团-N(R⁵)-，基团-CO-，基团-CH(OH)-，低级烷撑基，基团-S(O)n-或基团-C(＝N-OH)-；R⁵表示氢原子，低级烷基，低级烷酰基，苯甲酰基，苯基低级烷基或环烷基；n表示0、1或2；A表示[通式6]的基团或[通式7]的基团；p表示1或2；R³表示氢原子，低级烷氧基，卤素原子，可具有卤素原子作为取代基的低级烷基，低级烷氧羰基，羧基，基团-CONR¹¹R¹²或氰基；其中，R¹¹和R¹²可相同或不同，且各表示氢原子、低级烷基、环烷基或苯基，以及R¹¹和R¹²连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～7元饱和杂环；R⁴表示咪唑基低级烷基，1，2，4-三唑基低级烷基，1，2，3-三唑基低级烷基，1，2，5-三唑基低级烷基，吡唑基低级烷基，可在嘧啶环上具有氧基作为取代基的嘧啶基低级烷基，3，5-二氧代异噁唑烷-4-亚基低级烷基，可在1，2，4-噁二唑环上具有低级烷基作为取代基的1，2，4-噁二唑基低级烷基，可在噻唑烷环上具有氧基作为取代基的噻唑烷基低级烷基，[通式8]的基团，[通式9]的基团或基团-(T)₁-N(R¹⁴)R¹⁵；R¹³表示氢原子，可具有卤素原子作为取代基的低级烷基，可具有卤素原子作为取代基的低级烷酰基，低级烷氧羰基，可在苯环上具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基，咪唑基低级烷基，低级烷氧羰基低级烷基，羧基低级烷基，苯甲酰基，吗啉基取代的低级烷酰基，可在哌嗪环上由在苯环上可具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基取代的哌嗪基羰基低级烷基，可在哌嗪环上由在苯环上可具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基取代的哌嗪基低级烷酰基，吗啉基羰基取代的低级烷基或咪唑基低级烷酰基；R^13a表示氢原子或羟基；T表示低级烷撑基、基团-N(R¹⁷)-B₃-CO-、基团-B₁₉-N(R¹⁸)-CO-、基团-B₄-CO-、基团-Q-B₅-CO-、基团-B₆-N(R¹⁹)-B₇-CO-、基团-CO-B₈-、基团-CH(OH)-B₉-、基团-CO-B₁₀-CO-、基团-CH(OH)-B₁₁-CO-、基团-CO-、基团-SO₂-或基团-B_23a-CO-CO-；其中，R¹⁷表示氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基羰基、可具有卤素原子作为取代基的低级烷酰基、低级链烯基、可具有低级烷基作为取代基的氨基取代的低级烷酰基或低级烷基磺酰基；B₃表示低级烷撑基；B₁₉表示低级烷撑基；R¹⁸表示氢原子或低级烷基；B₄表示可具有羟基作为取代基的低级烯撑基或低级烷撑基；Q表示氧原子或基团-S(O)n-(其中，n具有与上述相同的定义)；B₅表示低级烷撑基；B₆表示低级烷撑基；R¹⁹表示氢原子或低级烷酰基；B₇表示低级烷撑基；B₈表示低级烷撑基；B₉表示低级烷撑基；B₁₀表示低级烷撑基；B₁₁表示低级烷撑基；B_23a表示低级烷撑基；1表示0或1；R¹⁴表示氢原子或可具有羟基作为取代基的烷基；R¹⁵表示(2)羟基取代的烷基，(3)可具有选自由羟基和低级烷基组成的组中的基团作为取代基的环烷基，(4)苯氧基低级烷基，(5)可在苯环上由选自由低级烷基、可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基、卤素原子、可具有低级烷基作为取代基的氨基低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、苯基低级烷基、低级炔基、可具有低级烷基磺酰基作为取代基的氨基、低级烷硫基、环烷基、苯硫基、金刚烷基、可在苯环上具有卤素原子作为取代基的苯胺基、低级烷氧羰基、可在哌嗪环上具有低级烷基作为取代基的哌嗪基、可在吡咯烷环上具有氧基作为取代基的吡咯烷基、低级烷酰基氨基、氰基和苯氧基组成的组中的1～3个基团取代的苯基，(6)苯氧基，(7)可在苯环上由选自由卤素原子、可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基和低级烷基组成的组中的1～3个基团取代的苯基低级烷基，(8)在苯环上具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基，(10)低级烷氧羰基取代的低级烷基，(11)羧基取代的低级烷基，(12)可具有低级烷酰基作为取代基的氨基，(13)可在四氢喹啉环上具有选自由氧基、低级烷氧基和低级烷撑二氧基组成的组中的1～3个基团作为取代基的1，2，3，4-四氢喹啉基，(14)环烷基低级烷基，(15)可在哌嗪环上由在苯环上可具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基取代的哌嗪基低级烷酰基，(16)吡啶基低级烷基，(17)可具有选自由低级烷基和低级烷酰基组成的组中的基团作为取代基的氨基取代的低级烷基，(18)低级烷氧基低级烷基，(19)咪唑基，(20)咪唑基低级烷基，(21)1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基取代的低级烷基，(22)可在哌啶环上具有选自由低级烷氧羰基、苯基低级烷基和呋喃基低级烷基组成的组中的基团作为取代基的哌啶基羰基，(23)可在噻唑烷环上具有氧基作为取代基的噻唑烷基低级烷酰基，(24)可在哌啶环上由选自由低级烷氧羰基、苯基低级烷基、低级烷基、苯甲酰基和呋喃基低级烷基组成的组中的基团取代的哌啶基，(25)由[通式10]的基团取代的羰基低级烷基，(26)由[通式11]的基团取代的羰基低级烷基，(27)基团-CO-B₂₀-N(R³⁶)R³⁷，(26a)吡咯烷基低级烷基，(27a)吗啉基低级烷基，(28a)苯基低级链烯基，(29a)可在苯环上具有低级烷基作为取代基的苯胺基羰基低级烷基，(30a)吲哚基，(31a)可在哌嗪环上具有选自由低级烷基和在苯环上可具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基组成的组中的基团作为取代基的哌嗪基低级烷基，(32a)可具有低级烷基作为取代基的脒基低级烷基，(33a)芴基，(34a)可在咔唑环上具有低级烷基作为取代基的咔唑基，(35a)可具有低级烷基作为取代基的脒基，(36a)可在哌嗪环上具有选自由苯基低级烷基(可在苯环上具有选自由低级烷撑二氧基和低级烷氧基组成的组中的1～3个基团作为取代基)和吡啶基低级烷基组成的组中的1～3个基团作为取代基的哌嗪基取代的草酰基，或(37a)氰基取代的低级烷基；R³⁴表示氧基或苯基；d表示0～3的整数；B₂₀表示低级烷撑基；R³⁶和R³⁷连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～7元饱和杂环，其中，在所述杂环上，可存在1～3个在苯环上可具有低级烷撑二氧基的苯基低级烷基作为取代基；R¹⁴和R¹⁵连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～10元饱和或不饱和杂环，或[通式12]的基团，其中，在所述杂环上，可存在选自由以下基团组成的组中的1～3个取代基：(28)具有1～2个苯基且可在低级烷基上具有吡啶基的苯基取代的低级烷基，所述苯基在苯环上可由选自由低级烷酰基、可具有低级烷酰基作为取代基的氨基、低级烷氧羰基、氰基、硝基、苯基、卤素原子、可具有卤素原子作为取代基的低级烷基、可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基、苯基低级烷氧基、羟基和低级烷撑二氧基组成的组中的1～3个基团取代，(29)氨基甲酰基，(30)可在吡啶环上具有选自由羟基和可具有羟基作为取代基的低级烷基组成的组中的1～3个基团作为取代基的吡啶基低级烷基，(31)可在吡咯环上具有1～3个低级烷基作为取代基的吡咯基低级烷基，(32)苯并噁唑基低级烷基，(33)苯并噻唑基低级烷基，(34)呋喃基低级烷基，(35)可在苯环上由选自由氰基、可具有低级烷基磺酰基作为取代基的氨基、卤素原子、低级烷氧基、可具有卤素原子作为取代基的低级烷基、可在噻唑烷环上具有氧基作为取代基的噻唑烷基低级烷基、可在噻唑烷环上具有氧基作为取代基的亚噻唑烷基低级烷基和低级烷撑二氧基组成的组中的1～3个基团取代的苯甲酰基，(36)嘧啶基，(37)吡嗪基，(38)吡啶基，(39)低级烷氧羰基，(40)可在噻唑烷环上由选自由氧基和[通式13]的基团组成的组中的基团取代的噻唑烷基低级烷酰基，其中R^a和R^b各表示低级烷基，(41)可具有选自由羟基和卤素原子组成的组中的基团作为取代基的低级烷基，(42)可具有卤素原子作为取代基的低级烷酰基，(43)可在苯环上由选自由可具有选自由低级烷氧基低级烷基和低级烷基组成的组中的基团的氨基甲酰基、低级烷氧羰基、羧基、氰基、苯基、卤素原子、可具有卤素原子作为取代基的低级烷基、可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基、可在苯环上具有卤素原子作为取代基的苯甲酰基、可在苯环上具有卤素原子作为取代基的苯基低级烷基和羟基组成的组中的1～3个基团取代的苯基，(44)可在苯环上具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基，(45)萘基低级烷基，(46)可在苯环上由选自由氰基、可具有卤素原子作为取代基的低级烷基和可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基组成的组中的1～3个基团取代的苯氧基，(47)苯氧基低级烷基，(48)可在苯环上由选自由卤素原子、可具有卤素原子作为取代基的低级烷基和可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基组成的组中的1～3个基团取代的苯基低级烷氧基，(49)基团-(B₁₂CO)t-N(R²⁰)R²¹，(50)基团-(CO)o-B₁₃-N(R²²)R²³，(51)可在1，2，3，4-四氢萘环上由1～5个低级烷基作为取代基取代的低级烷基取代的1，2，3，4-四氢萘基，(52)可具有羟基作为取代基的环烷基，(53)可在哌啶环上由1～3个低级烷基作为取代基取代的哌啶基，(54)喹啉基低级烷基，(55)可在四唑环上具有选自由低级烷基和苯基低级烷基组成的组中的基团作为取代基的1，2，3，4-四唑基低级烷基，(56)可在噻唑环上具有苯基作为取代基的噻唑基低级烷基，(57)可在苯环上具有选自由低级烷氧基和卤素原子组成的组中的1～3个基团作为取代基的苯甲酰基低级烷基，(58)可在哌啶环上具有低级烷基作为取代基的哌啶基低级烷基，(59)可在咪唑环上具有1～3个苯基作为取代基的咪唑基，(60)可在苯并咪唑环上具有1～3个低级烷基作为取代基的苯并咪唑基，(61)吡啶基低级烷氧基，(62)可在四氢喹啉环上具有氧基作为取代基的1，2，3，4-四氢喹啉基低级烷基，(63)可在1，3，4-噁二唑环上具有氧基作为取代基的1，3，4-噁二唑基低级烷基，(64)环烷基低级烷基，(65)四氢吡喃基，(66)噻吩基低级烷基，(67)可在嘧啶环上具有氧基作为取代基的嘧啶基羰基，(68)羟基，(69)羧基，(70)低级烷氧基低级烷基，(71)低级烷氧基低级烷氧基，(72)苯甲酸基，(73)低级烷氧羰基低级烷氧基，(74)羧基低级烷氧基，(75)苯氧基低级烷酰基，(76)可在四氢喹啉环上具有氧基作为取代基的1，2，3，4-四氢喹啉基羰基，(77)苯基磺酰基，(78)咪唑基低级烷酰基，(79)咪唑基低级烷基，(80)吡啶基羰基，(81)咪唑基羰基，(82)低级烷氧羰基低级烷基，(83)羧基低级烷基，(84)基团-(O-B₁₅)s-CO-N(R²⁶)R²⁷，(85)基团-N(R²⁸)-CO-B₁₆-N(R²⁹)R³⁰，(86)基团-N(R³¹)-B₁₇-CO-N(R³²)R³³，(87)苯并噁唑基，(88a)苯并噻吩基，(89a)氧基和(90a)可在四氢喹啉环上具有氧基作为取代基的1，2，3，4-四氢喹啉基；B₁₂表示低级烷撑基；t表示0或1；R²⁰和R²¹可相同或不同，并且各表示氢原子，可具有低级烷氧羰基作为取代基的氨基，可在苯环上具有1～3个低级烷氧基作为取代基的苯甲酰基，低级烷基，具有1～2个在苯环上可由选自由低级烷氧羰基、氰基、硝基、苯基、卤素原子、可具有卤素原子作为取代基的低级烷基、可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基和低级烷硫基组成的组中的1～3个基团取代的苯基的低级烷基，可在苯环上由选自由可具有卤素原子作为取代基的低级烷氧基和可具有卤素原子作为取代基的低级烷基组成的组中的1～3个基团取代的苯基，低级烷氧羰基，环烷基低级烷基，可在吡咯烷环上具有1～3个可具有羟基作为取代基的低级烷基的吡咯烷基低级烷基，可具有选自由苯基和低级烷基组成的组中的基团作为取代基的氨基取代的低级烷基，可在1，2，3，4-四氢萘环上具有1～5个低级烷基作为取代基的1，2，3，4-四氢萘基取代的低级烷基，萘基低级烷基，吡啶基低级烷基，喹啉基低级烷基，可在四唑环上具有选自由低级烷基和苯基低级烷基组成的组中的1～3个基团作为取代基的1，2，3，4-四唑基低级烷基，1，2，4-三唑基低级烷基，可在低级烷基上具有羟基作为取代基的四氢呋喃基低级烷基，可在苯环上具有选自由低级烷基和硝基组成的组中的1～3个基团作为取代基的苯氧基低级烷基，苯基低级烷酰基，可具有卤素原子作为取代基的低级烷酰基，咪唑基低级烷酰基，低级烷氧羰基低级烷基，吡啶基，或羧基低级烷基，或环烷基，以及R²⁰和R²¹连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～7元饱和杂环(其中，在所述杂环上，可存在1～3个取代基，所述取代基选自由低级烷基、可在苯环上具有选自由卤素原子和可具有卤素原子作为取代基的低级烷基组成的组中的1～3个基团的苯基和可在苯环上具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基组成的组中)；o表示0或1；B₁₃表示低级烷撑基；R²²和R²³可相同或不同，且各表示氢原子、低级烷基、可在苯环上具有1～3个低级烷氧基作为取代基的苯甲酰基、可在苯环上具有低级烷基作为取代基的苯氧基低级烷基、苯基低级烷基或苯基，或者R²²和R²³连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～7元饱和杂环(其中，在所述杂环上，可存在1～3个取代基，所述取代基选自由低级烷基和在苯环上可具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基组成的组中)；B₁₅表示低级烷撑基；s表示0或1；R²⁶和R²⁷可相同或不同，且各表示氢原子、低级烷基、苯基低级烷基或咪唑基低级烷基，并且R²⁶和R²⁷连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～7元饱和杂环(其中，在所述杂环上，可存在1～3个在苯环上可具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基作为取代基)；R²⁸表示氢原子或低级烷基；B₁₆表示低级烷撑基；R²⁹和R³⁰连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～7元饱和杂环，其中，在所述杂环上，可存在1～3个取代基，所述取代基选自由低级烷基、苯基和在苯环上可具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基组成的组中；R³¹表示氢原子或低级烷基；B₁₇表示低级烷撑基；R³²和R³³连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～7元饱和杂环(其中，在所述杂环上，可存在1～3个取代基，所述取代基选自由低级烷基、苯基和在苯环上可具有低级烷撑二氧基作为取代基的苯基低级烷基组成的组中)；并且上述化合物或其盐满足下面(i)～(v)的要求：(i)X₁表示基团-CH＝时，那么R³表示氢原子；(ii)X₁表示基团-CH＝，l表示1，T表示-CO-，以及R¹⁴表示氢原子或可具有羟基作为取代基的烷基时，R¹⁵表示基团(24)；(iii)X₁表示基团-CH＝，l表示1，以及T表示-N(R¹⁷)-B₃-CO-时，R¹⁴和R¹⁵连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～10元饱和或不饱和杂环，其中，在所述杂环上，可存在1～3个基团(28)作为取代基；(iv)X₁表示氮原子，以及l表示0时，或X₁表示氮原子，l表示1，以及T表示-CO-或-SO₂时，R¹⁵不是基团(5)、(7)、(19)或(20)；以及(v)R⁶表示其环烷基环上可具有选自由可具有低级烷基的氨基取代的低级烷基和可具有卤素原子作为取代基的低级烷基组成的组中的取代基的环烷基时，R⁴表示基团-(T)₁-N(R¹⁴)R¹⁵(其中，T和l具有与上述相同的定义，且R¹⁴和R¹⁵连同其连接的氮原子一起可直接或通过氮原子、氧原子或硫原子互相连接以形成5～10元饱和杂环，或者R¹⁴和R¹⁵形成[通式14]的基团)。