[发明专利]作为趋化因子受体调节剂的3－氨基环戊烷甲酰胺

摘要

本发明涉及式I的化合物，其为趋化因子受体的调控剂。本发明的化合物和其组合物可用于治疗与趋化因子受体的表达和/或活性相关的疾病。

主权项

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述式I化合物为：其中：虚线指任选的键；W为V为N、NO或CR⁵；X为N、NO或CR²；Y为N、NO或CR³；Z为N、NO或CR⁴；其中V、X、Y和Z中最多一个为NO；L为C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基、C(O)、C(O)NR⁹、S(O)、S(O)NR⁹、S(O)₂、或S(O)₂NR⁹；R^A、R^A1、R^B和R^B1各自独立为H、OH、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、杂环基、碳环基、NR¹⁰R¹²、NR¹⁰CO₂R¹¹、NR¹⁰CONR¹⁰R¹²、NR¹⁰SO₂NR¹⁰R¹²、NR¹⁰-SO₂-R¹¹、CN、CONR¹⁰R¹²、CO₂R¹⁰、NO₂、SR¹⁰、SOR¹⁰、SO₂R¹⁰、或SO₂-NR¹⁰R¹²；R¹为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、-(C_0-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-(C_0-6烷基)-S-(C_1-6烷基)、-(C_0-6烷基)-(C_3-7环烷基)-(C_0-6烷基)、OH、OR¹⁰、SR¹⁰、COR¹¹、CO₂R¹⁰、CONR¹⁰R¹²、碳环基、杂环基、CN、NR¹⁰R¹²、NR¹⁰SO₂R¹⁰、NR¹⁰COR¹⁰、NR¹⁰CO₂R¹⁰、NR¹⁰CONR¹²、CR¹⁰R¹¹CO₂R¹⁰或CR¹⁰R¹¹OCOR¹⁰；R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立为H、OH、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6硫代烷氧基、NR¹⁰R¹²、NR¹⁰CO₂R¹¹、NR¹⁰CONR¹⁰R¹²、NR¹⁰SO₂NR¹⁰R¹²、NR¹⁰-SO₂-R¹¹、杂环基、碳环基、碳环氧基、杂环氧基、CN、NO₂、COR¹¹、CONR¹⁰R¹²、CO₂R¹⁰、NO₂、SR¹⁰、SOR¹⁰、SO₂R¹⁰或SO₂-NR¹⁰R¹²；R⁷为H或C_1-8烷基，所述C_1-8烷基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述取代基所取代：卤素、C_1-10卤代烷基、Cy、CN、NO₂、OR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cC(O)OR^a、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b、NR^cS(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d；或R⁷为H、C_1-8烷基和-SO₂C_1-6烷基，所述C_1-8烷基未被取代或被1-6个选自下述基团的取代基所取代：羟基、-O-C_1-6烷基、-NR^12aR^12a、-NR^12aCOR^13a、-NR^12aSO₂R^14a、-COR^11a、-CONR^12aR^12a、苯基和杂环，其中所述烷基、苯基和杂环未被取代或被1-3个选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基，所述-SO₂C_1-6烷基未被取代或被1-6个选自下述基团的取代基所取代：羟基、卤素、-O-C_1-6烷基、CN、-NR^12aR^12a、-NR^12aCOR^13a、-NR^12aSO₂R^14a、-COR^11a、-CONR^12aR^12a、苯基和杂环，其中所述烷基、苯基和杂环未被取代或被1-3个选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；或R⁷为H、C_1-6烷基，所述C_1-6烷基未被取代或被1-3个选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基和-O-C_1-3烷基；R⁸为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代：氧代基团、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4氰烷基、Cy’、-(C_1-4烷基)-Cy’、-C(O)-R^a、CN、NO₂、-(CH₂)_q-OR^a’、-(CH₂)_q-SR^a’、-(CH₂)_q-C(O)R^b’、-(CH₂)_q-C(O)NR^c’R^d’、-(CH₂)_q-C(O)OR^a’、-(CH₂)_q-OC(O)R^b’、-(CH₂)_q-OC(O)NR^c’R^d’、-(CH₂)_q-NR^c’R^d’、-(CH₂)_q-NR^c’C(O)R^b’、-(CH₂)_q-NR^c’C(O)NR^c’R^d’、-(CH₂)_q-NR^c’C(O)OR^a’、-(CH₂)_q-S(O)R^b’、-(CH₂)_q-S(O)NR^c’R^d’、-(CH₂)_q-S(O)₂R^b’、-(CH₂)_q-NR^c’S(O)₂R^b’、和-(CH₂)_q-S(O)₂NR^c’R^d’；或R⁸选自未被取代或被1至5个选自下述基团的取代基所取代的C_1-10烷基、-SO₂C_1-10烷基、吡啶基或苯基：羟基、卤素、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、CN、-NR^12aR^12a、-NR^12aCOR^13a、-NR^12aSO₂R^14a、-COR^11a、-CONR^12aR^12a、-SO₂R^14a、杂环、＝O(其中氧通过双键连接)、苯氧基和苯基，其中所述烷基、苯基、苯氧基和杂环未被取代或被1至3个选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-COR^11a、-CN、-NR^12aR^12a、-SO₂R^14a、-NR^12aCOR^13a、-NR^12aSO₂R^14a，以及-CONR^12aR^12a，其中所述烷基和烷氧基任选被1-5个氟原子所取代；或R⁸为下式的基团：Y和Z独立地选自：-O-、-NR^12b、-S-、-SO-、SO₂-、-CR^12bR^12b-、-NSO₂R^14b-、-NCOR^13b-、-CR^12bCOR^11b-、-CR^12bOCOR^13b-、-C-和-CO-；R^8a选自：氢、未被取代或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR^11b的取代基取代的C_1-6烷基、氟、未被取代或被1-3个氟原子所取代的-O-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、-O-C_3-6环烷基、羟基、-COR^11b、-OCOR^13b；或R⁷和R^8a一起成为C_2-4烷基或C_0-2烷基-O-C_1-3烷基，形成5-7元环；R^9a选自：氢、未被取代或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR^11b的取代基取代的C_1-6烷基、COR^11b、羟基，以及未被取代或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR^11b的取代基取代的-O-C_1-6烷基；或R^8a和R^9a一起为C_1-4烷基或C_0-3烷基-O-C_0-3烷基，形成3-6元环；R^10a选自：氢、羟基、未被取代或被1-6个氟原子所取代的C_1-6烷基、氟、-O-C_3-6环烷基和未被取代或被1-6个氟原子所取代的-O-C_1-3烷基；或R^8a和R^10a一起为C_2-3烷基，形成5-6元环，其中该烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、-COR^11b、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或R^8a和R^10a一起为O-C_1-2烷基-O-C_1-2烷基，形成6-8元环，其中该烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、-COR^11b、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或R^8a和R^10a一起为-O-C_1-2烷基-O-，形成6-7元环，其中该烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、-COR^11b、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R^11a和R^11b独立地选自：羟基、氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R^12a和R^12b独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；或R^12a和R^12b可选自：未被取代或被1-6个独立地选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR^11b的取代基所取代的C_1-6烷基、氟、未被取代或被1-6个氟原子所取代的-O-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、-O-C_3-6环烷基、羟基、未被取代或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR^11b的取代基所取代的-O-C_1-6烷基；R^13a和R^13b独立地选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或由1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R^14a和R^14b独立地选自：羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；Cy和Cy’独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述基团的取代基所取代：氧代基团、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^a”、SR^a”、C(O)R^b”、C(O)NR^c”R^d”、C(O)OR^a”、OC(O)R^b”、OC(O)NR^c”R^d”、NR^c”R^d”、NR^c”C(O)R^b”、NR^c”C(O)OR^a”、S(O)R^b”、S(O)NR^c”R^d”、S(O)₂R^b”和S(O)₂NR^c”R^d”；R⁹为H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R¹⁰为H、C_1-6烷基、苄基、苯基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基、苄基、苯基或C_3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、OH、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、CO₂H和CO₂-(C_1-6烷基)；R¹¹为H、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苄基、苯基、苄氧基、苯氧基、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苄基、苯基、苄氧基、苯氧基、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基氧基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、OH、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、CO₂H、CO₂-(C_1-6烷基)和CF₃；R¹²为H、C_1-6烷基、苄基、苯基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基、苄基、苯基或C_3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、OH、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、CO₂H和CO₂-(C_1-6烷基)；R^a、R^a’和R^a”独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R^b、R^b’和R^b”独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R^c和R^d独立地为H、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；或R^c和R^d与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R^c’和R^d’独立地为H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；或R^c’和R^d’与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R^c”和R^d”独立地为H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；或R^c”和R^d”与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代：OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；m为0、1或2；n为0或1；p为0或1；以及q为0、1、2或3。