[发明专利]利福霉素类似物及其用途

摘要

本发明涉及可以被用作治疗或预防多种微生物感染的治疗剂的利福霉素类似物。其一种形式是，所述类似物在25号位置乙酰化，即利福霉素。在另一种形式中，所述类似物在25号位置脱乙酰化。在其他形式中，苯并噁嗪利福霉素，苯并噻嗪利福霉素，和苯并二嗪利福霉素类似物是在所述苯环的各种位置上衍生后形成的，包括3′－羟基类似物，5′－卤和/或烷氧基类似物，以及结合在环胺部分的各种4′－和/或6′－取代基类似物。

主权项

1.具有以下结构式的化合物：(I)，或它们的可以药用的盐，其中(a)A是H，OH，O-(C1-6烷基)，O-(C1-4烷芳基)，O-(C6-12芳基)，O-(C1-9 杂芳基)，或O-(C1-4烷杂芳基)；W是O，S，或NR1，其中，R1是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷杂芳基；X是H或COR2，其中，R2是C1-6烷基，它可以是用1-5个OH基团取代过的，O-(C3-7 烷基)，它可以是用1-4个OH基团取代过的，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，其中，每一个烷基碳与不超过一个的氧原子键合；Y是H，Hal，或ORY3，其中，RY3是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基；和R4和R4′各自是H或具有以下结构式：前提是R4和R4′不能同时是H，其中当m和n各自为1时：R5和R6各自是H，或R5和R6合在一起为＝O；R7和R10合在一起共同构成单键或C1-3链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，R7和R12合在一起共同构成单键或C1-2链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，R7和R14合在一起共同构成单键或C1链，或R7和R16合在一起共同构成单键或C1链，其中，R23是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，COR24b，CO2R24a，CONR24aR24b，CSR24b，COSR24a，CSOR24a，CSNR24aR24b，SO2R24a，或SO2NR24aR24b，其中，R24a是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，R24b是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b合在一起共同构成C2-6链，该链还可以任意地包括非邻位的O；R8是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，R8和R12合在一起共同构成单键，或R8和R9合在一起为＝O或＝N-O R18，其中，R18是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷杂芳基；R9是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，或R9和R8合在一起为＝O或＝N-OR18，其中，R18是如上文所定义的；R10是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，R10和R7合在一起共同构成单键或C1-3链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，R10和R11合在一起为＝O，R10和R16合在一起共同构成C1-2烷基链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，或R10和R17合在一起共同构成C1-3烷基链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定义的；R11是H，或R11和R10合在一起为＝O；R12是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，R12和R7合在一起共同构成单键或C1-2链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，R12和R8合在一起共同构成单键，或R12和R16合在一起共同构成C2-4烷基链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定义的；R13是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷杂芳基；R14是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，或R14和R7合在一起共同构成单键或C1链；R15是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷杂芳基；R16是H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，R16和R7合在一起共同构成键或C1烷基链，R16和R12合在一起共同构成C2-4烷基链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，或R16和R10合在一起共同构成C1-2 烷基链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定义的；和R17是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，COR19，CO2R19，CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中，R19是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，或R17和R10合在一起共同构成C1-3烷基链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定义的，当m为0，而n为1时：R7和R10合在一起共同构成单键或C1-4链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，R7和R12合在一起共同构成单键或C1-3链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，或R7和R14合在一起共同构成单键或C1-2链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定义的；R8和R9各自是H；R10是H或R10和R7共同构成单键或C1-4链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定义的；R11是H；R12是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，R12和R7合在一起共同构成单键或C1-3链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，R12和R13合在一起共同构成-CH2CH2-链，或R12和R16合在一起共同构成C2-4烷基链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定义的；R13是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，或R13和R12合在一起共同构成-CH2CH2-链；R14是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，或R14和R7合在一起共同构成单键或C1-2链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定义的；R15是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷杂芳基；R16是H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，或R16和R12合在一起共同构成C2-4烷基链，该链还可以任意地包括非邻位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定义的；和R17是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，COR19，CO2R19，CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中，R19是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，或(b)A是OH；X是H；W和Y如上文所定义；和R4和R4′各自是H或具有以下结构式：其中，R4和R4′都不能是H，R21是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C1-4烷芳基，或C1-4烷杂芳基，R20是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，COR19，CO2R19，CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中，R19是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，或(c)A是OH；X是COCH3；W和Y如上文所定义；和R4和R4′各自是H或具有以下结构式：其中，R4和R4′不能是H，R21是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C1-4烷芳基，或C1-4烷杂芳基，R20是H，C1-6烷基，COR19，CO2R19，CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中，R19是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，或(d)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定义；和R4和R4′各自是H或具有以下结构式：其中，R4和R4′都不能是H；或(e)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定义；和R4和R4′各自是H或具有以下结构式：其中，R4和R4′都不能是H，R22是H，C1-6 烷基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，COR24，CO2R24，CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中，R24是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，以及r和s分别各自是1-2，或(f)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定义；和R4和R4′各自是H或具有以下结构式：其中，R4和R4′都不能是H，T是O，S，NR26，或键，其中，R21，R25，和R26中的每一个是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C2-9杂环基，C1-4烷芳基，或C1-4烷杂芳基，或R25和R26合在一起共同构成3-8-员环，所述环还可任意地地包括非邻位的氧，或(g)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定义；和R4和R4′各自是H或具有以下结构式：其中，R4和R4′都不能是H，R27是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷杂芳基；R28是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C2-9杂环基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，OR24b，或NR24aR24b，其中，R24a是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，R24b是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b合在一起共同构成C2-6链，该链任意地包括非邻位的O；而r和s各自分别是1-2，或(h)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定义；和R4和R4′各自是H或具有以下结构式：其中，R4和R4′都不能是H，＝E是＝O或(H，H)，R22是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C1-4烷芳基，C1-4烷杂芳基，COR24，CO2R24，CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中，R24是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9杂芳基，或C1-4烷杂芳基，r是1-2，以及s是0-1，或(i)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定义；和R4和R4′各自是H或具有以下结构式：其中，R4和R4′都不能是H。