[发明专利]血小板生成素活性调节化合物和方法

摘要

本发明公开了含有酰胺的杂环化合物，包含该化合物的药物组合物，使用该化合物调节血小板生成素受体活性的方法，鉴别化合物作为血小板生成素受体调节剂的方法，以及通过将该化合物对有需要的患者进行给药来治疗疾病的方法。

主权项

1.式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺或前药：其中：R¹选自氢、卤素、OR¹⁴、NO₂、CN、NR¹⁴R¹⁵、任选取代的C₁-C₆烃基、任选取代的C₁-C₆卤代烃基、任选取代的C₁-C₆杂烃基、CO₂R¹⁴、CONR¹⁴R¹⁵、SO₃R¹⁴、SO₂NR¹⁴R¹⁵或羧酸生物电子等排体；每一R²独立地选自氢、卤素、OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、任选取代的C₁-C₆烃基、任选取代的C₁-C₆卤代烃基或任选取代的C₁-C₆杂烃基；R³和R⁴独立地选自氢、任选取代的C₁-C₆烃基、任选取代的C₁-C₆卤代烃基或任选取代的C₁-C₆杂烃基；R⁵选自氢、卤素、OR¹⁴、C₁-C₆烃基、C₁-C₆卤代烃基、C₁-C₆杂烃基或C₁-C₆卤代杂烃基；R⁶选自任选取代的C₁-C₁₀烃基、任选取代的C₁-C₁₀卤代烃基或任选取代的C₁-C₁₀杂烃基，每一R⁶任选地与取代的芳基或取代的杂芳基稠合，或者R⁶选自(CH₂)_mR¹⁸、C(O)NHR¹⁸、C≡CR¹⁸、CR³＝CR⁴R¹⁸或CR³＝R¹⁸；R⁷选自CO₂R¹⁴、CONR¹⁴R¹⁵、SO₃R¹⁴、SO₂NR14R¹⁵或羧酸生物电子等排体；每一R⁸和每一R⁹独立地选自氢、OR¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、任选取代的C₁-C₆烃基、任选取代的C₁-C₆卤代烃基、任选取代的C₁-C₆杂烃基、(CH₂)_mR¹⁸或不存在；或者R⁸和R⁹一起形成任选取代的链烯；或者R⁸和R⁹连接以形成任选取代的C₃-C₈环；R¹⁰选自氢、卤素、氧代、OR¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、SR¹⁶、任选取代的C₁-C₆烃基、任选取代的C₁-C₆卤代烃基或任选取代的C₁-C₆杂烃基；R¹¹选自氢、卤素、OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵或SR¹⁴；或者R¹¹和R⁴连接以形成任选取代的杂环；R¹²选自氢、卤素、C₁-C₆烃基、C₁-C₆卤代烃基、C₁-C₆杂烃基或C₁-C₆卤代杂烃基；R¹³选自氢、卤素、CN、NO₂、CO₂R¹⁴、S(O)_mR¹⁴、C₁-C₄烃基、C₁-C₄卤代烃基、C₁-C₄杂烃基或C₁-C₄卤代杂烃基；R¹⁴选自氢、C₁-C₆烃基、C₁-C₆卤代烃基、C₁-C₆杂烃基或C₁-C₆杂卤代烃基；R¹⁵选自氢、SO₂R¹⁹、C₁-C₆烃基、C₁-C₅卤代烃基、C₁-C₆杂烃基或C₁-C₆杂卤代烃基；R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自氢、任选取代的C₁-C₆烃基、任选取代的C₁-C₆卤代烃基、任选取代的C₁-C₆杂烃基或(CH₂)_mR¹⁸；或者R¹⁶和R¹⁷中的一个为任选取代的C₂-C₆烃基并且R¹⁶和R¹⁷中的另一个不存在；或者R¹⁶和R¹⁷连接以形成任选取代的任选取代的C₃-C₈环；R¹⁸选自任选取代的任选地含有一个或多个杂原子并任选地与非芳族杂环或碳环稠合的单环或双环芳族环体系，其中当R¹⁸含有非芳族杂环或碳环时，连接位置可以是在非芳族杂环或碳环上或在芳族环体系上；R¹⁹选自氢、C₁-C₃烃基、C₁-C₃卤代烃基或任选取代的芳基；D是任选地含有一个或多个杂原子并任选地与非芳族杂环或碳环稠合的单环或双环芳族环体系；E是任选地含有一个或多个杂原子并任选地与非芳族杂环或碳环稠合的单环或双环芳族环体系；L是NH或不存在；Q是任选地含有一个或多个杂原子并任选地与非芳族杂环或碳环稠合的单环或双环芳族环体系；U选自O、NR⁴、CR³R⁴、CO或不存在；W选自O、NR⁴、CR³R⁴、CO或不存在；X是N或CR⁵；Y是包含一个或多个选自任选取代的C₁-C₆烃基、任选取代的C₁-C₆杂烃基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基的1至4个原子的间隔基；Z选自：不存在，选自任选取代的C₆-C₁₀芳基或任选取代的C₁-C₈杂芳基的2至5个原子的间隔基，每一取代基团任选地与任选取代的非芳族杂环或碳环稠合，或者选自任选取代的C₁-C₆烃基、任选取代的C₁-C₆杂烃基或任选取代的C₁-C₆卤代烃基的1至5个原子的间隔基，每一取代基团任选地与任选取代的C₆-C₁₀芳基稠合；m是0、1、2或3；以及n是0或1；每一任选取代的基团是未取代的，或被一个或多个独立地选自如下基团的基团所取代：烃基、杂烃基、卤代烃基、杂卤代烃基、环烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、非芳族杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、＝O、＝S、氨基或被保护的氨基基团的衍生物；前提是如果Y是在式I或II的化合物中定向以形成二氢亚吡啶基的则：(i)如果X是N、W是NH，则D不是萘基，(ii)如果X是CH、W是NH、Z是苯基以及R¹⁰或R¹¹是-(CH₂)_0-6OH，则D不是苯基，(iii)不是吡唑基或任选取代的5-羟基吡唑基，以及(iv)U不是NH；另一前提是如果X是N、W是NH，则D不是苯基；以及另一前提是如果在式III或VI的化合物中，X是N、W是NH，则R⁶、R¹⁰和R¹¹不含有羧基、酰氨基、酯或硫官能团或者羧酸生物电子等排体。