[发明专利]新颖的可用于治疗Aβ相关病理的2－氨基－杂环

摘要

本发明涉及具有以下结构式I的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体：其中G为O、NR⁷或CR⁸R⁹；R¹为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2、3、4或5个R¹⁴取代；R²为Q或-L-Q；或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，所述3-14元环烷基或3-14元杂环烷基各自被Cy²取代，并且任选被1、2、3、4或5个A⁴取代；R³、R⁴、R⁵和R⁶独立为H、CN、NO₂、OR^a、SR^a、OC(O)R^a、OC(O)OR^b、OC(O)NR^cR^d、C(O)R^a、C(O)OR^b、C(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^a、NR^cC(O)OR^b、NR^cS(O)₂R^b、S(O)R^a、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^a、S(O)₂NR^cR^d、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个R¹⁴取代；R⁷为H、C(O)R^a、C(O)OR^b、C(O)NR^cR^d、S(O)R^a、S(O)₂R^a、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选取代有1、2、3、4或5个R¹⁴；R⁸和R⁹独立为H、CN、NO₂、OR^a、SR^a、OC(O)R^a、OC(O)OR^b、C(O)OR^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^a、NR^cC(O)OR^b、NR^cS(O)₂R^b、S(O)R^a、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^a、S(O)₂NR^cR^d、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个R¹⁴取代；或R⁸和R⁹与它们所连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，所述3-14元环烷基或3-14元杂环烷基各自任选被1、2或3个R¹⁴取代；R¹²和R¹³各自独立为H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(O)R^b’、C(O)NR^c’R^d’、C(O)OR^a’、OC(O)R^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^d’、NR^c’C(O)OR^a’、NR^c’S(O)₂R^b’、S(O)R^b’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；R¹⁴为卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(O)R^b’、C(O)NR^c’R^d’、C(O)OR^a’、OC(O)R^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^d’、NR^c’C(O)OR^a’、NR^c’S(O)₂R^b’、S(O)R^b’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；Q为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个Cy¹或A¹取代；L为C_2-10亚烯基、C_2-10亚炔基、(CR¹²R¹³)_q、(CR¹²R¹³)_q1O(CR¹²R¹³)_q2、(CR¹²R¹³)_q1S(CR¹²R¹³)_q2、(CR¹²R¹³)_q1SO₂(CR¹²R¹³)_q2、(CR¹²R¹³)_q1SO(CR¹²R¹³)_q2、(CR¹²R¹³)_q1CO(CR¹²R¹³)_q2、(CR¹²R¹³)_q1NR^e(CR¹²R¹³)_q2或(CR¹²R¹³)_q1CONR^e(CR¹²R¹³)_q2；Cy¹为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选取代有1、2、3、4或5个A²；Cy²为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选取代有1、2、3、4或5个A³；A¹为卤素、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b、S(O)₂NR^cR^d、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个以下基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d；A²、A³和A⁴各自独立为卤素、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b、S(O)₂NR^cR^d、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个以下基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d；R^a和R^a’各自独立为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；R^b和R^b’各自独立为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；R^c和R^d各自独立为H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；或R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；R^c’和R^d’各自独立为H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；或R^c’和R^d’与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；R^e为H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或CO-(C_1-4烷基)；q为1、2、3、4、5或6；q1为0、1、2或3；并且q2为0、1、2或3；条件为：a)当G为NH或CH₂，R²为-L-Q，L为-CH₂、-CH＝CH-或-C≡C-，并且R¹为H或甲基时，Q不是未取代的苯基；并且b)当G为NR⁷或CR⁸R⁹，R⁷为H、任选被卤素取代的甲基或任选被卤素取代的苯基，R⁸和R⁹各自独立为H或甲基，R²为Q，并且R¹为H或甲基时，Q为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，所述基团各自被至少一个Cy³取代，并且任选被1、2或3个A⁴取代。