[发明专利]吡咯并三嗪激酶抑制剂

摘要

本发明提供了式I化合物及其可药用盐。式I化合物抑制Trk受体如TrkA、TrkB、TrkC或Flt－3的酪氨酸激酶活性，从而使得这些化合物可用作抗增殖剂。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐或立体异构体，其中各符号具有如下含义且对于每种情况均独立地进行选择：X为直接键、-C＝O-或-CH-OH；Y为C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5-13元的杂芳族环、C₃-C₈烷基或4-8元的杂烷基环，每个所述Y基任选被1-3个选自如下的基团取代：卤素、-OH、烷基、取代的烷基、-CN、-NH₂、-CONHR³、-OCONHR³、-CONHSO₂R³、-NHCONHR³、-CH₂OR³、-CH₂CH₂OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF₃和-OCF₃，所述基团中的两个可连接到相同的环碳原子上，条件是所得化合物是化学稳定的；Z为其中p为0-5的整数的-(CH₂)_p-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR⁴-、-NR₄-、-NR⁴SO₂-、-NR⁴C(＝O)-、-NR⁴C(＝O)NR⁵-、-NR⁴C(＝NH)NR⁵-、-NR⁴C(＝N-CN)NR⁵-、-NR⁴C(＝N-OR⁶)NR⁵-、-NR⁴S(＝O)NR⁵-、-NR⁴SO₂NR⁵-、-NR⁴SO₂CHR⁵-、-CHR⁴SO₂NR⁵-、-NR⁴SO₂-、-NR⁴C(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、-CHR⁴C(＝O)NR⁵-、-NR⁴C(＝O)CHR⁵-、-CHR⁴NR⁵C(＝O)-、-C(＝O)NR⁴CHR⁵-、-CHR⁴NSO₂-、-CHR⁴C(＝N-OR)-、-CHR⁴C(＝N-OR⁶)NR⁵-、-CHR⁴SO₂NR⁵-、-C(＝O)NR⁴C(＝O)-、-CHR⁴C(＝O)NR⁵C(＝O)-、-NR⁴C(＝O)NR⁵C(＝O)-，其中R⁴、R⁵和R⁶基中的每个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆酰基、C₆-芳基和5或6-元杂芳族基团，其中前述R⁴、R⁵和R⁶基中的每个独立地任选被1-3个以下基团取代：卤原子、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₁-C₆烷氧基所取代；R¹为H、C₁-C₆烷基、芳烷基、C₃-C₈环烷基、C₉-C₁₄二环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₃杂芳基、C₄-C₁₂杂环基和3至8-元杂环烷基，且每个所述基团任选被1-3个选自如下的基团取代：卤素、-OH、-OR⁷、-C(＝O)OR⁷-、-S(＝O)NHR⁷、-SO₂NHR⁷、-SO₂R⁷、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR⁷、-CONHR⁷、-OCONHR⁷、-CONHSO₂R⁷、-NHCONHR⁷、-CH₂OR⁷、-CH₂CH₂OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基；R⁷为氢或C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF₃和-OCF₃，所述基团中的两个可连接到相同的环碳原子上，条件是所得化合物是化学稳定的；R²为H、卤素、-NR⁸R⁹、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、芳烷基或环上的至少一个原子选自氮或氧的C₄-C₈杂环基，且每个所述R²基任选被1-3个选自如下的基团取代：-OH、OR⁸、-NH₂、-NR⁸R⁹、-CONHR⁸、-OCONHR⁸、-CONHSO₂R⁸、-NHCONHR⁸、-SR⁸、-S(＝O)R⁸、-SO₂R⁸、-SO₂NR⁸R⁹；R⁸为C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、任选取代的芳基或杂芳基；在所述取代的芳基或取代的杂芳基上的所述取代基选自一个或多个以下基团：氢、卤素、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳氧基和取代的芳氧基；R⁹为氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或C₁-C₆烷氧基；或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基环。