[发明专利]激肽原2受体拮抗剂

摘要

本发明涉及某些新的式(I)化合物，和治疗激肽原2或prokinetin 2受体介导的病症的方法。

主权项

1.一种治疗或预防哺乳动物的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症受激肽原2受体的拮抗作用的影响，该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐：式(I)其中：A₁是CF₃、C_1-4烷氧基、芳基、芳氧基、苯并稠合的杂环基，或杂芳基；其中芳基、芳氧基和杂芳基任选被吡唑-1-基或[1，2，3]噻二唑-4-基取代；或者芳基、芳氧基、苯并稠合的杂环基的苯并部分，及杂芳基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C_1-6烷基、羟基(C_1-6)烷基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷硫基羰基、甲酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基和二(C_1-6烷基)氨基磺酰基；前提是A₁不是3，5-二叔丁基-苯基；L₁是-(CH₂)_r-、-CH₂C_2-4链烯基-或-CH₂CH₂X(CH₂)_S-，其中L₁任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基和卤素；和，r是1-5的整数；这样当A₁是C_1-4烷氧基时，r大于或等于4；s是1-3的整数；X是O或S；D是-P-A₂；其中，当A₂是苯基、苯并稠合的杂环基、杂芳基或C_3-8环烷基时，P是-(CH₂)_1-2-或-CH₂CH＝CH-；作为选择，当A₂是氢、C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基羰基时，P是-(CH₂)_3-6-；和其中P任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基和卤素；A₂是氢、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、苯基、苯并稠合的杂环基、杂芳基、四氢-吡喃基、哌啶基或C_3-8环烷基；其中苯基、杂芳基、苯并稠合的杂环基的苯并部分，及C_3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、芳基(C_1-6)烷氧基、苯基、N-异吲哚-1，3-二酮、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基和非稠合的C_3-6环烷基氧基；这样A₂上不超过2个取代基是芳基(C_1-6)烷氧基、苯基、N-异吲哚-1，3-二酮或非稠合的C_3-6环烷基氧基；前提是A₂不是3，5-二叔丁基-苯基；W是N或C(R_w)；其中R_w是H或C_1-2烷基；Q选自(a)-(g)，其中(a)是-NH(CH₂)₂-Ar₁，其中Ar₁是任选被1-3个C_1-4烷基取代基或选自C_1-4烷氧基和氨基的取代基取代的吡啶基；前提是当Ar₁是未取代的吡啶-3-基或未取代的吡啶-4-基和A₂是4-甲氧基-苯基时，A₁不是未取代的苯基或3，4-二氯-苯基；(b)是-NHCH(R_z)-Ar₂，其中R_z是H或C_1-3烷基；Ar₂是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致对1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位，和对喹啉基的连接点在2、3或4位；和其中Ar₂任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C_1-4烷基、三氟甲基、羟基-C_1-4烷基、氨基(C_1-4)烷基、(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、二(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、C_1-4烷氧基、C_3-8环烷基氨基、氨基、(C_1-6烷基)氨基和二(C_1-6烷基)氨基；或者，Ar₂任选被一个氨基和独立选自C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的3个取代基取代；其中(C_1-6烷基)氨基和二(C_1-6烷基)氨基的C_1-6烷基任选被氨基、(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_3-8环烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基取代；其中5-6元杂环基的氮原子任选被C_1-4烷基取代基取代；和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任选被N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、-CH₂-O-CH₂-PH和苯基进一步取代；其中吡啶-2-基和吡啶-3-基的苯基取代基任选被独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和卤素的1-3个取代基取代；前提是当Q是-NHCH₂(2-氨基-吡啶-3-基)和A₁是吡啶-4-基、4-C_1-6烷基-苯基、3，4-二氯-苯基或4-甲磺酰基-苯基时，A₂不是4-甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(2-氨基-吡啶-3-基)，L₁是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₅-和A₁是甲氧基时，A₂不是4-二氟甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(2-氨基-吡啶-3-基)和A₁是苯并三唑-1-基时，A₂不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(2-氨基-吡啶-3-基)，L₁是-(CH₂)₃-，和A₁是吡咯-1-基时，A₂不是4-甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(2-氨基-吡啶-3-基)，L₁是-(CH₂)₂-和A₁是4-硝基-苯基或乙氧基时，A₂不是4-甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(2-氨基-吡啶-3-基)和A₁是4-氟-苯基时，A₂不是4-氟-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(6-氨基-吡啶-2-基)和A₁是4-氟-苯基时，A₂不是4-三氟甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(6-甲基-吡啶-2-基)和A₁是4-甲氧基-苯基时，A₂不是4-甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A₁是4-氟-苯基时，A₂不是4-甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(吡啶-4-基)和A₁是未取代的苯基或3，4-二氯-苯基时，A₂不是4-甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A₁是4-甲氧基-苯基时，-P-A₂不是-(CH₂)₅-甲氧基；前提是当Q是-NHCH₂(4，6-二甲基-吡啶-3-基)，L₁是-(CH₂)₂-和A₁是吡唑-1-基时，A₂不是4-二氟甲氧基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A₁是4-甲氧基-苯基时，A₂不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；前提是当Q是-NHCH₂(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A₁是喹啉-8-基、苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基时，A₂不是4-二氟甲氧基-苯基；和，前提是当Q是-NHCH₂(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A₁是3-硝基-4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A₂不是4-甲氧基-苯基；(c)是-CH₂NHCH₂-Ar₃，其中W是N或CH，和Ar₃是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致对1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点在2、3或4位；其中Ar₃任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C_1-4烷基、氨基(C_1-4)烷基、(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、二(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、C_1-4烷氧基、氨基、(C_1-6烷基)氨基和二(C_1-6烷基)氨基；和其中(C_1-6烷基)氨基和二(C_1-6烷基)氨基的C_1-6烷基任选被氨基、(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_3-8环烷基氨基、C_1-4烷氧基或羟基取代；(d)是-(CH₂)₂-Ar₄，其中Ar₄是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致对1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点在2、3或4位；其中Ar₄任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C_1-4烷基、氨基(C_1-4)烷基、(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、二(C_1-4烷基)氨基(C_1-4)烷基、C_1-4烷氧基、氨基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰基；和其中(C_1-6烷基)氨基和二(C_1-6烷基)氨基的C_1-6烷基任选被氨基、(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_3-8环烷基氨基C_1-4烷氧基或羟基取代；(e)是-CH＝CH-Ar₅；其中Ar₅是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致对1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点在2、3或4位；其中Ar₅任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C_1-4烷基、氨基(C_1-4)烷基、(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、二(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、C_1-4烷氧基、氨基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰基；和其中(C_1-6烷基)氨基和二(C_1-6烷基)氨基的C_1-6烷基任选被氨基、(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_3-8环烷基氨基、C_1-4烷氧基或羟基取代；(f)是-O-CH(R₁)-Ar₆(当W是CH时)；或者，(f)是-S-CH(R₁)-Ar₆和W是N或CH；其中R₁是氢或C_1-4烷基和Ar₆是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基，以致对1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点在2、3或4位；其中Ar₆任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C_1-4烷基、氨基(C_1-4)烷基、(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、二(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氨基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰基；和其中(C_1-6烷基)氨基和二(C_1-6烷基)氨基的C_1-6烷基任选被氨基、(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_3-8环烷基氨基、C_1-4烷氧基或羟基取代；前提是当Q是-O-CH(R₁)-Ar₆，A₁和A₂是4-甲氧基-苯基和R₁是氢，Ar₆不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；和(g)是-X₁-(CH(R_x))₂-Ar₇(当W是CH时)；其中X₁是O或S，R_x是H或C_1-4烷基和Ar₇是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基，以致对1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点在2、3或4位；其中Ar₇任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C_1-4烷基、氨基(C_1-4)烷基、(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、二(C_1-4烷基)氨基-(C_1-4)烷基、C_1-4烷氧基、氨基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰基；和其中(C_1-6烷基)氨基和二(C_1-6烷基)氨基的C_1-6烷基任选被氨基、(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_3-8环烷基氨基、C_1-4烷氧基或羟基取代；前提是当Q是-O(CH₂)₂-Ar₇，且A₁和A₂是4-甲氧基-苯基时，Ar₇不是未取代的吡啶-2-基或未取代的吡啶-3-基；其中Ar₁、Ar₂、Ar₃、Ar₄、Ar₅、Ar₆和Ar₇的氮原子任选被氧代取代。