[发明专利]核激素受体功能的调节剂稠合杂环琥珀酰亚胺化合物及其类似物

摘要

本发明涉及稠环化合物、用这类化合物治疗核激素受体相关病症例如癌症和自身免疫病的方法、以及含有这类化合物的药用组合物。

主权项

1.一种式I的化合物或其盐或水合物：其中所述符号具有以下含义并且每次出现时独立地选择：G为芳基或杂环基，其中所述基团为单环或多环，并且所述基团可任选地在一个或多个位置被独立选自以下的取代基取代：氢、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、链炔基或取代的链炔基、卤代、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、CN、R1C＝O、R1HNC＝O、R1R2NC＝O、HOCR3R3’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SO2R1或SO2NR1R1’；L为键、(CR7R7’)n或-CH2-NH-，其中n为1，R7和R7’各自独立为H、烷基或取代烷基；A1和A2各自独立为CR7，其中R7为氢、烷基或取代烷基、芳烷基或取代芳烷基、烯基或取代烯基、芳基或取代芳基、杂环基或取代杂环基、杂环基烷基或取代杂环基烷基，其中每个取代基为一个或多个选自V1的基团；V1为OH、CN、卤素、-O-芳基、-O-取代芳基、-O-杂环基、-O-取代杂环基、-O-(烷基甲硅烷基)、-O-芳烷基、-O-取代芳烷基、-O-CO-烷基、-O-CO-取代烷基、-O-CO-芳烷基、-O-CO-取代芳烷基、-O-CO-芳基、-O-CO-取代芳基、-O-CO-杂环基、-O-CO-取代杂环基、-S-(任选取代芳基)-NH-CO-(任选取代烷基)、-SO-(任选取代芳基)-NH-CO-(任选取代烷基)、-SO2-(任选取代芳基)-NH-CO-(任选取代烷基)、-NH-SO2-芳基、-NH-SO2-取代芳基、-NH-CO-O-(任选取代芳烷基)、-NH-CO-O-烷基、-NH-CO-O-取代烷基、-NH-CO-烷基、-NH-CO-取代烷基、-NH-CO-芳基、-NH-CO-取代芳基、-NH-CO-(任选取代芳烷基)、-NH-CO-(任选取代烷基)-O-(任选取代芳基)、-N(任选取代烷基)(任选取代芳基)、-N(任选取代烷基)(任选取代芳烷基)、-COH、-COOH、-CO-O-烷基、-CO-O-取代烷基、-CO-O-任选取代芳烷基、-CO-芳基、-CO-取代芳基、-O-CO-NH-芳基、-O-CO-NH-取代芳基、-CO-NH-芳基、-CO-NH-取代芳基、-CO-NH-芳烷基、-CO-NH-取代芳烷基或-O-(任选取代芳基)-NH-CO-(任选取代烷基)；Y为-O-、-SO-、-N(V2)-、-CH2-N(V2)-、-CO-N(烷基)-、-CH2-S-或-CH2-SO2-；V2为氢、烷基、芳烷基、-CO-烷基、-CO-O-芳基或-CO-O-芳烷基；Z1和Z2为O；Q1和Q2为H；W为CR7R7’-CR7R7’、CR7R7’-C＝O、NR9-CR7R7’、N＝CR8、N＝N、NR9-NR9’、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基或者芳基或取代的芳基，其中当W不是NR9-CR7R7’、N＝CR8、N＝N、NR9-NR9’、或者杂环基或取代的杂环基时，则Y必须是-O-、-CH2-S-、-SO-、-CH2-SO2-、-N(V2)-或-CH2-N(V2)；R1和R1’分别独立地为H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环烯基烷基或取代的环烯基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基或取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；R2为烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环烯基烷基或取代的环烯基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基或取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；R3和R3’分别独立地为H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环烯基烷基或取代的环烯基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基或取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基、卤素、CN、羟胺、羟基酰胺、烷氧基或取代的烷氧基、氨基、NR1R2、巯基、烷硫基或取代的烷硫基；R4为H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环烯基烷基或取代的环烯基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基或取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基、R1C＝O、R1NHC＝O、SO2OR1或SO2NR1R1’；R5为烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环烯基烷基或取代的环烯基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基或取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基、R1C＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’；R7和R7’分别独立地为H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环烯基烷基或取代的环烯基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基或取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基、卤素、CN、OR1、硝基、羟胺、羟基酰胺、氨基、NHR4、NR2R5、NOR1、巯基、烷硫基或取代的烷硫基、R1C＝O、R1OC＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1’、R1R1’NC＝O、C＝OSR1、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’；R8为H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环烯基烷基或取代的环烯基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基或取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基、硝基、卤素、CN、OR1、氨基、NHR4、NR2R5、NOR1、烷硫基或取代的烷硫基、C＝OSR1、R1OC＝O、R1C＝O、R1NHC＝O、R1R1’NC＝O、SO2OR1、S＝OR1、SO2R1、PO3R1R1’或SO2NR1R1’；且R9和R9’分别独立地为H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环烯基烷基或取代的环烯基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基或取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基、CN、OH、OR1、R1C＝O、R1OC＝O、R1NHC＝O、8O2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’；条件是：(1)当Y为-O-，Q1和Q2为氢，Z1和Z2为O，W为-CH2-CH2-，并且A1和A2中一个为CH，而另一个为CR7时，则G-L不是未取代的苯基；(2)当Y为-O-，Q1和Q2为氢，Z1和Z2为O，W为-CH2-CH2-，并且A1和A2中一个为CH，而另一个为C-CH3时，则G-L不是用氯和/或甲基取代的苯基；(3)当Y为-O-，Q1和Q2为氢，Z1和Z2为O，W为-CH2-CH2-，并且A1和A2中一个为CH，而另一个为C-烷基时，则G-L不是N-取代的哌嗪-烷基-或N-取代的咪唑烷-烷基-；(4)当Y为-O-；Q1和Q2为氢，Z1和Z2为O，W为-CH2-CH2-，并且A1和A2为C-CH3时，则G-L不是噻唑或取代的噻唑；(5)当Y为-CH2-S-、-SO-、-CH2-SO2、-N(V2)-或-CH2-N(V2)-，W为CR7R7’-CR7R7’，并且Z1和Z2为O时，则G-L不是未取代的苯基；(6)当Y为NR7，W为未取代或取代的苯基，并且Q1和Q2为氢时，则不包括这些式(I)的化合物；(7)当Y为O，Q1和Q2为氢，Z1和Z2为O，W为环氧乙烷，并且A1和A2为CH时，则G-L不是甲基苯基或氯苯基；(8)式I化合物不是6，10-环硫-4H-噻吩并[3’，4’：5，6]芳辛并[1，2-f]异吲哚-7，9(5H，8H)二酮、8-(3，5-二氯苯基)-6，6a，9a，10，11，12，-六氢-1，3，6，10-四甲基-2，2，13-三氧化物，(6R，6aR，9aS，10S)；(9)当Y为-O-，Q1和Q2为氢，Z1和Z2为O，W为环戊基、环己基、3-苯基-2-异唑啉或CR7R7’-CR7R7’，其中R7和R7’分别独立地限定为H和4-丁内酯，而R7和R7’不同时都是H，并且A1和A2为CH时，则G-L不是未取代的萘环或一取代的苯环，其中所述取代基为甲氧基、Br、Cl、NO2、甲基、乙基、CH2-苯基、S-苯基或O-苯基；(10)当Y为-O-，W为-CH2-CH2-时，至少A1和A2中的一个不为CH；(11)其中式(I)化合物不为其中术语“烷基”和“烷”是指含有1-12个碳原子的直链或支链烷烃基；“取代烷基”是指在任何可用的连接点被1-4个取代基取代的烷基，其中取代基为一个或多个下述基团：卤素、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、氨基、氨甲酰基或取代的氨甲酰基、氨基甲酸酯或者取代的氨基甲酸酯、脲或取代的脲、脒基或取代的脒基、巯基、芳基、杂环、环烷基、杂环基烷基、-S-芳基、-S-杂环、-S＝O-芳基、-S＝O-杂环、芳烷基-O-、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂环、-NHS(O)2-芳基、-NHS(O)2-杂环、-NHS(O)2NH-芳基、-NHS(O)2NH-杂环、-P(O)2-芳基、-P(O)2-杂环、-NHP(O)2-芳基、-NHP(O)2-杂环、-NHP(O)2NH-芳基、-NHP(O)2NH-杂环、-O-芳基、-O-杂环、-NH-芳基、-NH-杂环、-NHC＝O-芳基、-NHC＝O-烷基、-NHC＝O-杂环、-OC＝O-芳基、-OC＝O-杂环、-NHC＝ONH-芳基、-NHC＝ONH-杂环、-OC＝OO-芳基、-OC＝OO-杂环、-OC＝ONH-芳基、-OC＝ONH-杂环、-NHC＝OO-芳基、-NHC＝OO-杂环、-NHC＝OO-烷基、-C＝ONH-芳基、-C＝ONH-杂环、-C＝OO-芳基、-C＝OO-杂环、-N(烷基)S(O)2-芳基、-N(烷基)S(O)2-杂环、-N(烷基)S(O)2NH-芳基、-N(烷基)S(O)2NH-杂环、-N(烷基)P(O)2-芳基、-N(烷基)P(O)2-杂环、-N(烷基)P(O)2NH-芳基、-N(烷基)P(O)2NH-杂环、-N(烷基)-芳基、-N(烷基)杂环、-N(烷基)C＝O-芳基、-N(烷基)C＝O-杂环、-N(烷基)C＝ONH-芳基、-N(烷基)C＝ONH-杂环、-OC＝ON(烷基)-芳基、-OC＝ON(烷基)-杂环、-N(烷基)C＝OO-芳基、-N(烷基)C＝OO-杂环、-C＝ON(烷基)-芳基、-C＝ON(烷基)-杂环、-NHS(O)2N(烷基)-芳基、-NHS(O)2N(烷基)-杂环、-NHP(O)2N(烷基)-芳基、NHP(O)2N(烷基)-杂环、-NHC＝ON(烷基)-芳基、-NHC＝ON(烷基)-杂环、-N(烷基)S(O)2N(烷基)-芳基、-N(烷基)S(O)2N(烷基)-杂环、-N(烷基)P(O)2N(烷基)-芳基、-N(烷基)P(O)2N(烷基)-杂环、-N(烷基)C＝ON(烷基)-芳基和-N(烷基)C＝ON(烷基)-杂环；其中在每种情况下，基团“烷基”、“芳基”和“杂环”本身可以被任选取代；烷基取代基还包括基团“T”和“T-R12”，其中T定义为含氮、氧或硫的基团，R12为H、烷基或取代的烷基、烯基或取代烯基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环烯基烷基或取代的环烯基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基或取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基、卤素、CN、OR1、硝基、羟胺、羟基酰胺、氨基、NHR4、NR2R5、NOR1、巯基、烷硫基或取代的烷硫基、R1C＝O、R1OC＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1’、R1R1’NC＝O、C＝OSR1、SO2R1、SO2OR1 或SO2NR1R1’；术语“烯基”是指含有2-12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基；“取代烯基”是指在任何可用的连接点被1-4个取代基取代的烯基，其中取代基选自烷基或取代烷基以及上述烷基的取代基；术语“环烷基”是指含有1-4个环并且每个环含有3-8个碳原子的全饱和环烃基；“取代环烷基”是指在任何可用的连接点被1-4个取代基取代的环烷基，其中取代基选自硝基、氰基、烷基或取代的烷基，以及上述烷基的取代基和氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、卤素、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、CN、R1OC＝O、R1C＝O、R1C＝S、R1HNC＝O、R1R2NC＝O、HOCR3R3’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S＝OR1、SO2R1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1’O)P＝O、氧代、(R1)(R1’)P＝O、(R1’)(NHR1)P＝O以及螺接或稠合的环烯基或取代环烯基；术语“环烯基”是指含有1-4个环并且每个环含有3-8个碳原子的部分不饱和环烃基；“取代环烯基”是指在任何可用的连接点被1-4个取代基取代的环烯基；其中取代基选自硝基、氰基、烷基或取代的烷基，以及上述烷基的取代基和氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、卤素、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、CN、R1OC＝O、R1C＝O、R1C＝S、R1HNC＝O、R1R2NC＝O、HOCR3R3’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S＝OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1’O)P＝O、氧代、(R1)(R1’)P＝O、(R1’)(NHR1)P＝O以及螺接或稠合的环烷基或取代环烷基；术语“烷氧基”或“烷硫基”分别指通过一个氧键(-O-)或硫键(-S-)连接的上述烷基；术语“取代的烷氧基”或“取代的烷硫基”分别指通过一个氧键或硫键连接的上述取代的烷基；术语“烷氧羰基”是指通过一个羰基连接的烷氧基；术语“烷基羰基”是指通过一个羰基连接的烷基；术语“烷基羰基氧基”是指通过一个氧键连接的烷基羰基；术语“芳烷基”、“取代的芳烷基”、“环烷基烷基”、“取代的环烷基烷基”、“环烯基烷基”、“取代的环烯基烷基”、“杂环基烷基”和“取代的杂环基烷基”是指在指明为“取代”的芳基、环烷基、环烯基或杂环基和/或烷基上取代的、通过一个烷基连接的芳基、环烷基、环烯基和杂环基；术语“芳基”是指具有1-5个芳环的环状芳烃基；当含有两个或更多个芳环时，所述芳基的芳环可以在一个点连接或者稠合；“取代的芳基”是指在任何连接点被1、2、3、4或5个取代基取代的芳基，其中取代基选自硝基，环烷基或取代的环烷基，环烯基或取代的环烯基，氰基，烷基-S(O)m-，其中m＝0、1或2，烷基或取代的烷基，以及上述烷基的取代基和氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、卤素、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、CN、R1OC＝O、R1C＝O、R1C＝S、R1HNC＝O、R1R2NC＝O、HOCR3R3’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S＝OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1’O)P＝O、氧代、(R1)(R1’)P＝O、(R1’)(NHR1)P＝O和稠合的杂环基或环烯基或取代的杂环基或环烯基；“取代的氨甲酰基”、“取代的氨基甲酸酯”、“取代的脲”和“取代的脒基”是指其中一个或多个氢被上列有机部分取代的氨甲酰基、氨基甲酸酯、脲或脒基；术语“杂环”和“杂环基”是指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的全饱和或部分不饱和或全不饱和的环系，包括芳性3-7元单环、7-11元二环或者10-16元三环环系，其中含杂原子的杂环基的每个环可以有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中所述氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化，并且所述氮杂原子可以任选被季铵化；“取代的杂环”和“取代的杂环基”是指在任何可用连接点被1-4个取代基取代的杂环或杂环基，其中取代基选自环烷基或取代的环烷基，环烯基或取代的环烯基，硝基，氧代，氰基，烷基-S(O)m-，其中m＝0、1或2，烷基或取代的烷基，以及上述烷基的取代基和氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、卤素、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、CN、R1OC＝O、R1C＝O、R1C＝S、R1HNC＝O、R1R2NC＝O、HOCR3R3’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S＝OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1’O)P＝O、氧代、(R1)(R1’)P＝O或(R1’)(NHR1)P＝O。