[发明专利]制备抗病毒药物恩替卡韦一水合物的方法

摘要

本发明公开了本发明涉及抗病毒药物恩替卡韦一水合物的制备方法，在惰性气体保护状态下，环戊二烯单体与氢化钠反应制备成环戊二烯钠盐，再经叔丁基过氧化氢氧化得化合物，与苄卤在碱性条件下反应得到化合物3，与6－苄氧基鸟嘌呤在碱作用下对接得到化合物4，与氨基保护基反应制得化合物5，用DMP叔丁醇氧化体系氧化得到酮化合物6，在Zn/TiCl₄/CH₂Br₂的作用下生成亚甲基化化合物7，在酸性条件下脱掉保护产物生成化合物8，然后重结晶得到恩替卡韦水合物或成盐得到恩替卡韦的可药用盐。该反应区域选择性和立体选择性高，有效抑制异构体产生；改进反应条件，减少对环境的污染，产物纯化方法简单，产率高。

主权项

1、一种制备抗病毒药物恩替卡韦一水合物的方法，该水合物的化学名称为(1S，3R，4S)-2-氨基-1，9-二氢-9-[2-亚甲基-4-羟基-3-羟甲基]环戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物，结构式如下该方法包括以下步骤：a、在惰性气体保护状态下，环戊二烯单体与氢化钠反应制备成环戊二烯钠盐，再与反应，其产物经不对称硼氢化氧化得到化合物1：其中X为羟基或卤素；R为任意位被单取代或多取代的苯环，其中取代基为C_1-4的直链或支链烃基或C_1-4的直链或支链烷氧基；b、在惰性气体保护状态下，化合物1经叔丁基过氧化氢氧化得化合物2：c、在惰性气体保护状态下，化合物2与苄卤在碱性条件下反应得到化合物3：d、在惰性气体保护状态下，化合物3与6-苄氧基鸟嘌呤在碱作用下对接得到化合物4：e、在惰性气体保护状态下，化合物4与氨基保护基反应制得化合物5：f、在惰性气体保护状态下，化合物5用DMP叔丁醇氧化体系氧化得到酮化合物6：g、在惰性气体保护状态下，化合物6在Zn/TiCl₄/CH₂Br₂的作用下生成亚甲基化化合物7：h、化合物7在酸性条件下脱掉保护生成化合物8：i、在惰性气体保护状态下，化合物8脱除苄基，然后重结晶得到恩替卡韦水合物或成盐得到恩替卡韦的可药用盐。