[发明专利]一种佐芬普利钙的制备方法

摘要

本发明公开了一种佐芬普利钙的制备方法，旨在提供一种操作简便、原料来源广、纯度高、收率较高、适合工业化生产的新的合成路线，本发明的技术要点是以N－乙酰－L－羟脯氨酸为原料，经过与甲醇酯化、对甲苯磺酰氯磺化、苯硫基取代、碱水解、盐酸反应成盐，得到顺－4－苯硫基－L－脯氨酸盐酸盐，再与(s)－3－(苯甲酰硫基)－2－甲基丙酰氯反应得游离态佐芬普利，最后制备出佐芬普利钙。

主权项

1.一种佐芬普利钙的制备方法，其特征是包括下述步骤：(a)将顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的水溶液，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值为7.5～8.5，保持温度0℃～30℃，缓慢滴加(2s)-3-苯甲酰硫基-α-甲基丙酰氯并保持pH值为7.5～8.5进行反应，反应完后加入乙酸乙酯搅拌3～5小时，用盐酸调pH值为1～2，过滤，滤液用乙酸乙酯提取2～3次，有机相干燥、过滤，蒸除溶剂得佐芬普利，即4S-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸；(b)将佐芬普利用无水乙醇溶解，滴加由无水乙醇溶解的氢氧化钾溶液，搅拌8～12小时，过滤，以无水乙醇、无水乙醚、异丙醇的其中一种或其混合物洗涤，得到固体，再用异丙醇重结晶2～3次，干燥后得去结晶水的佐芬普利钾盐，即4S-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钾盐；(c)用蒸馏水溶解结晶氯化钙，加热到90℃～100℃，慢慢滴加佐芬普利钾盐的水溶液，保持继续搅拌，冷却至室温，得白色固体，过滤，蒸馏水洗涤至无氯根，80℃～90℃真空干燥，即得白色结晶性粉末佐芬普利钙。