[发明专利]紫草素二甲醚衍生物的合成方法

摘要

一种医药化工技术领域的紫草素二甲醚衍生物的合成方法。本发明紫草素二甲醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体的合成方法，以紫草素为原料，首先将紫草素环化，然后对环化紫草素进行四甲基化和开环，此过程中保持紫草素的绝对构型不变，再进行酯化或醚化，最后选择性脱甲基化，得到目标化合物。每步反应试剂易得，条件温和，反应收率均超过65％以上，总收率33.2％(以紫草素计算)。反应过程中不发生消旋化。

主权项

1.一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A，将紫草素(1)与四氯化锡混合于无水二氯甲烷中，在氮气保护下，反应，得到环化紫草素(2)；B，在氮气保护下，将环化紫草素(2)溶于水和四氢呋喃混合溶液中，然后分别加入保险粉、氢氧化钠、硫酸二甲酯，充分搅拌，回流，得氧四甲基环化紫草素(3)；C，将氧四甲基环化紫草素(3)溶于二氯甲烷中，然后加入过量的醋酸酐，等摩尔量的对甲苯磺酸一水合物，在氮气保护下，搅拌反应，得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘(4)；D，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘(4)溶入甲醇和四氢呋喃混合溶液中，同时加入氢氧化钠，反应得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘(5)；E，在氮气保护下，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘(5)溶于无水吡啶中，加入醋酸酐，反应得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘(6)；F，在氮气保护下，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘(6)直接溶入过量的无水吡啶中，加入新蒸馏二氯亚砜，反应，得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(7)；G，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(7)溶于甲醇和四氢呋喃混合溶液中，反应，慢慢加入NaOH水溶液，反应得1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(8)；H，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(8)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入NaH，充分搅拌，然后滴入溴代烷溶液，室温搅拌反应得1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(9)；I，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(9)溶于乙睛中，充分搅拌，慢慢滴入硝酸铈铵水溶液，反应得到5，8-二甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(10)和5，8-二甲氧基-6-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(11)；J，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(8)与相应羧酸在二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶催化下反应制备酯类衍生物(12)；K，将酯类衍生物(12)溶于乙睛中，充分搅拌，慢慢滴入硝酸铈铵水溶液，反应得到5，8-二甲氧基-2-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(13)和5，8-二甲氧基-6-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(14)。