[发明专利]合成奥拉西坦的改进方法

摘要

一种合成奥拉西坦的改进方法。本发明方法是以双乙烯酮为起始原料制备奥拉西坦，经氯化开环，再酯化，制备4－氯－3－甲氧基－2E－丁烯酸甲酯3，两步反应，中间体不分离，总收率＞80％。4－甲氧基－吡咯啉－2－酮－1－基乙酸4经酯化为4－甲氧基－吡咯啉－2－酮－1－基乙酸甲酯5，中间体5为甲酯，代替通常的乙酯，收率高，易提纯，且简化了下步反应操作。本发明提供的奥拉西坦合成的新的改进方法的总收率高，与文献记载的总收率10.3％[Janpan Kokoi，90,26267]比较，提高10％以上，使总收率达到22.5％。同时简化了操作步骤，使得中间体和产物易于提纯，原料成本下降，易于工业规模化生产。

主权项

1.一种合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于该方法经过如下步骤：第一、以双乙烯酮为起始原料，在溶剂中用氯气氯化开环，克分子比为双乙烯酮∶氯气＝1.0∶1.1～1.5，溶剂为卤代烷、或卤代苯，温度为-30～20℃，生成氯乙酰基乙酰氯，用甲醇或乙醇酯化，制得氯乙酰基乙酸甲酯，反应混合物不进行分离，直接进行下步反应；第二、上步反应产物氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇，氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷或光气，温度为-30～-10℃，氯化后，甲磺酸催化甲氧基化，制得4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯，两步总收率)80％；第三、上步得到的4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯在水中与甘氨酸缩合，克分子比为4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯∶甘氨酸＝1.0∶1.0～1.2，缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾，生成酰胺，进一步关环得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸；第四、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸用甲醇或乙醇作溶剂和反应试剂，二氯亚砜、三氯氧磷或光气作氯化剂，反应温度为-10～10℃，生成4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯；第五、将上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙醇或乙酸乙酯溶剂中，用氨气饱和，反应温度为-5～10℃，近定量生成4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；第六、上步得到的4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺溶于乙酸中，用盐酸气饱和，温度为-5～25℃，进行醇解，生成2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐；第七、上步得到的2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐溶于DMF或THF中，硼氢化钾、硼氢化钾或四氢锂铝做还原剂，还原为最终产物4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺8。