[发明专利]左旋西替利嗪盐酸盐的一种合成方法

摘要

本发明公开了左旋西替利嗪盐酸盐的一种合成方法，它是以单对氯代二苯酮为原料，首先合成混旋单对氯二苯甲胺，经左旋的邻氯扁桃酸拆分得左旋单对氯二苯甲胺，然后合成左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪，去保护得左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪，与氯乙醇反应合成左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇，与氯乙酸钠反应后，再成盐酸盐得左旋西替利嗪盐酸盐。本发明所用原料简单易得，合成成本低，易实现工业化。

主权项

1、左旋西替利嗪盐酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤：(1)混旋单对氯二苯甲胺盐酸盐的合成以单对氯代二苯酮为原料，与甲酰胺反应，温度170～180℃，反应17～24小时，冷却后加入到水中，形成黄白色固体，冷却4～5小时后过滤，水洗，上述固体加入到浓盐酸中，加水，加热回流1～5小时后，冷却7～10小时，过滤、水洗后，固体湿料用水重结晶，活性炭脱色，冷却7～10小时后，过滤干燥的混旋单对氯二苯甲胺盐酸盐；(2)左旋单对氯二苯甲胺的制备以左旋的邻氯扁桃酸为拆分剂，将混旋单对氯二苯甲胺盐酸盐加入到甲醇与水的混合溶剂中，加入NaOH中和去掉盐酸盐，然后加入左旋的邻氯扁桃酸，加热溶解后室温下搅拌结晶.得左旋单对氯二苯甲胺的邻氯扁桃酸盐固体，用NaOH溶液调pH为碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次，将乙酸乙酯蒸干得到左旋单对氯二苯甲胺；(3)左旋-1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪的合成N，N-二甲磺酸乙酯基对苯磺酰胺与左旋对氯苯基苯甲胺反应，溶剂为甲苯、二甲苯、DMF中的一种，催化剂为Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH中的一种，加热回流10～24小时，然后过滤除催化剂，蒸干溶剂后加入甲醇，结晶3～7小时，过滤得到左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲基苯磺酰基哌嗪；(4)左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪的合成左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲基苯磺酰基哌嗪脱对甲苯磺酸酰基成左旋单对氯二苯甲基哌嗪，脱保护的条件是溶剂为质量分数为30％溴化氢或氯化氢的醋酸溶液，催化剂为苯酚或羟基苯甲酸；室温反应24～48小时后，加入1～1.5倍的水，乙醚萃取后，用碱调pH为碱性，用甲苯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸干甲苯得到油状左旋N-单对氯苯基二苯甲基哌嗪；(5)左旋1-N单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇合成左旋N-单对氯二苯甲基哌嗪与氯乙醇反应合成左旋1-N单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇，反应条件溶剂为甲苯或二甲苯或DMF，催化剂为三乙胺、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH中的一种；回流10～24小时，冷却后，过滤出固体盐，甲苯洗涤后，合并有机相蒸干的左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-哌啶乙醇；(6)左旋西替利嗪盐酸盐的合成将左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇加入到溶剂中，溶剂为叔丁醇或DMF或DMSO，加入催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，分批加入氯乙酸钠，反应4-8小时，蒸出溶剂，加入水，然后用乙醚萃取三次，水相用氢氧化钠溶液调pH为5后，再用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，用硫酸镁干燥后有机相蒸干得到粗品左旋西替利嗪，上述粗品左旋西替利嗪加入到水中，加入浓盐酸后，加热溶解、蒸干，然后加入丙酮、少量水，加热结晶后，搅拌10～24小时，过滤干燥后得到左旋西替利嗪盐酸盐。