[发明专利]用可挥发氨烷基硅胶合成羟基多肽库的固相合成方法

摘要

本发明提供用可挥发氨烷基硅胶合成羟基多肽类化合物的固相合成方法，是利用氨烷基聚硅氧烷类固相合成载体，通过氨基连接臂与氨基酸的羧基结合，用常规固相合成多肽的策略，逐步延长合成多肽，连接在硅胶上的多肽先经氢氟酸溶液或氟化氢气体切割，使聚硅氧烷的硅氧键断裂，硅胶溶解并生成四氟化硅气体挥发，再用过氧化氢氧化断裂碳硅键，冷冻干燥后直接得到羟基多肽类化合物。本发明在可分解挥发的固相载体上进行常规的固相有机合成反应，用切割条件分解固相载体为可挥发性的物质、连接剂，真空干燥后直接得到产物，避免了萃取、分离、蒸发溶剂等步骤。本发明方法设计合理，成本低，操作简便，适合平行合成和自动化合成化合物组合库以供活性筛选。

主权项

1.一种用可挥发氨烷基硅胶合成羟基多肽类化合物的固相合成方法，该羟基多肽类化合物的结构通式为：其中n＝2-5，m＝0-3，R1，R2，R3相同或不同，选自氢，甲基，异丙基，异丁基，苄基，胍基丙基，乙酰氨，丙酰氨，羟基甲基，2-羟基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基丁基，对羟基苄基，其特征是通过以下步骤实现：(1)冰水浴下，在正硅酸乙酯中加入水搅拌5-30分钟后，加入三烷氧基氨烷基硅烷，至生成白色沉淀后，继续搅拌0.5-2小时，停止搅拌，陈化24小时，(2)用大量水洗涤沉淀，100-130℃下真空加热过夜，(3)再次洗涤，110℃下真空干燥，得到化合物I氨烷基硅胶，(4)硅胶过筛，(5)将氨烷基硅胶与氨基酸II，在1-羟基苯并三唑，N，N′-二异丙基碳二亚胺，N，N-二甲基甲酰胺条件下反应，生成连接在硅胶上的叔丁氧羰基保护的氨基酸III，用55％三氟醋酸脱叔丁氧羰基，得到化合物IV，(6)化合物IV与氨基酸II在1-羟基苯并三唑，N，N′-二异丙基碳二亚胺，N，N-二甲基甲酰胺条件下反应，生成连接在硅胶上的叔丁氧羰基保护的二肽，用55％三氟醋酸脱叔丁氧羰基保护得到连有二肽的化合物V硅胶，(7)重复步骤(6)三次，分别得到连有三肽、四肽、五肽的化合物V，(8)用氢氟酸溶液或氟化氢气体切割连有多肽结构的化合物V，使硅氧键断裂生成四氟化硅气体和水，冷冻干燥后再用双氧水在有机溶剂中氧化断裂碳硅键，在20-80℃反应18-40小时，生成化合物VI的羟基多肽类化合物，反应式为：