[发明专利]用可挥发苄巯基硅胶合成多肽硫酯库的固相合成方法

摘要

本发明提供用可挥发苄巯基硅胶合成多肽硫酯库的固相合成方法，通过巯基连接臂与氨基酸的羧基结合，用常规多肽合成策略合成多肽，并用氢氟酸溶液切割，使硅氧键断裂生成四氟化硅气体和水，冷冻干燥后直接得到所需的产物多肽硫酯。本发明的有益之处是开发一种全新的苄巯基聚硅氧烷类固相合成载体，在可分解挥发的固相载体上进行常规的固相有机合成反应合成目标分子，然后采用适当的切割条件分解固相载体为可挥发性的物质、连接剂和产物，真空干燥后直接得到产物，避免了萃取、分离、蒸发溶剂等步骤。本发明方法设计合理，成本低，操作简便，后处理避免了萃取、分离、蒸发溶剂等步骤，非常适合平行合成和自动化合成化合物组合库以供活性筛选。

主权项

1.一种用可挥发苄巯基硅胶合成多肽硫酯库的固相合成方法，多肽硫脂库具有以下结构通式：其中m＝0-3R¹，R²，R³相同或不同，选自氢，甲基，异丙基，异丁基，苄基，胍基丙基，乙酰氨，丙酰氨，羟基甲基，2-羟基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基丁基，对羟基苄基，巯甲基，4-咪唑基甲基，2-巯甲基乙基，3-吲哚基甲基，其特征是：通过以下步骤实现：(1)冰水浴下，在正硅酸乙酯中加入水搅拌5-30分钟后，加入对氯甲基苯基三甲氧基硅烷，继续搅拌0.5-5小时，至生成溶胶，停止搅拌，25-60℃下保温，至完全固化成凝胶；(2)100-130℃下真空加热干燥，得到苄氯硅胶I；(3)50-75℃下，苄氯硅胶I在溴化钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液中反应2-12小时，得到苄溴硅胶II；(4)50-75℃下，苄溴硅胶II在硫脲III的醇溶液中反应过夜，得到化合物IV，然后加入多烯多胺，反应过夜，即生成苄巯基硅胶V；(5)苄巯基硅胶V与氨基酸VI，在1-羟基苯并三唑，N，N′-二异丙基碳二亚胺，N，N-二甲基甲酰胺条件下反应，生成连接在硅胶上的叔丁氧羰基保护的氨基酸VII，用55％三氟醋酸脱叔丁氧羰基保护得到化合物VIII；(6)化合物IV与化合物VI在1-羟基苯并三唑，N，N′-二异丙基碳二亚胺，N，N-二甲基甲酰胺条件下反应，生成连接在硅胶上的叔丁氧羰基保护的二肽，用55％三氟醋酸脱叔丁氧羰基保护得到连有二肽的硅胶；(7)重复步骤(6)三次，分别得到连有三肽、四肽、五肽的硅胶IX；(8)化合物IX用氢氟酸溶液切割，使硅氧键断裂生成四氟化硅气体和水，多肽以硫酯的形式切割下来，冷冻干燥后直接得到多肽硫酯X；反应过程为：