[发明专利]N－[2－(1－乙氧酰基－3－苯丙氨基)－牛磺酰基]－噻唑烷酸及其衍生物制备方法

摘要

根据创新药物设计理念，本发明在现有ACEI的基础上进行改构修饰，从2个方面进行了设计：第一，设法掩蔽现有ACEI毒副作用位点；第二，设法提高ACEI的作用效果。设计出新型的ACEI化合物。本发明依据依那普利的基本结构，设计合成路线，进行改构修饰，将其丙胺酰结构改为牛磺酰、脯氨酸部分更换为噻唑烷酸及其衍生物，得到一系列化合物即N－[2－(1－乙氧酰基－3－苯丙氨基)－牛磺酰基]－噻唑烷酸及其衍生物。并进行药物筛选，以期获得高效、低毒的新型的ACEI。

主权项

1. 文献中涉及到的化合物已经有了较好的药理实验结果，本发明在此基础上进行结构修饰，依据创新药物设计理念，设计了合成路线，其目标是获得高效、低毒的新型抗高血压药物ACEI。N-[2-(1-乙氧酰基-3-苯丙氨基)-牛磺酰基]-噻唑烷酸及其衍生物的设计思路、合成路线及其合成方法。下列为通式化合物：其中路线图如下：路线1：路线2：上述路线中各化合物及其衍生物的合成方法如下：1、路线1中化合物的合成方法：噻唑烷酸及其衍生物的合成将L-半胱氨酸盐酸盐、KA_C、乙醇和水按一定比例混合，加入醛类化合物，搅拌，结晶，抽滤，洗涤，干燥，得粗品，精制，干燥，得白色晶体。噻唑烷酸苄酯的合成将噻唑烷酸及其衍生物悬浮于苄醇中，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，反应结束减压蒸出二氯亚砜，过滤，滤液水洗，饱和碳酸钾调pH值，二氯甲烷萃取，干燥有机层，旋蒸得化合物。二肽的生成将BOC-牛磺酸溶于THF中，加入HoBt、噻唑烷酸酯及其衍生物盐酸盐和N-乙基吗啡啉，在搅拌下加入DCC的THF溶液，过滤，减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO₃、2N柠檬酸、NaHCO₃和饱和的NaCl洗至中性。干燥，减压浓缩，得产物。保护基的脱除将由上步反应生成的化合物加入到HCl-EtOAc溶液中。搅拌，待BOC反应结束后，旋干，EtOAc萃取，干燥，即得化合物。2、路线2中化合物的合成方法：2-苯溴乙烷的制备在反应瓶中，加入浓硫酸、氢溴酸，搅拌，加入2-苯乙醇，搅拌，再分次加入浓硫酸，加热搅拌，依次用浓盐酸和水洗涤，用正己烷提取、水洗，无水氯化钙干燥，回收溶剂，蒸馏收集93～96℃的馏分，得液体产品。α-酮基苯丁酸乙酯的制备在干燥反应瓶中，加入草酸二乙酯、四氢呋喃，搅拌、冷却，将格氏试剂溶于四氢呋喃滴加至上述溶液，用二氯甲烷萃取。干燥有机层，减压蒸馏，收集105～110℃/0.03～0.04kPa馏分，得产物。目标化合物的制备在干燥反应瓶中，加入牛磺酰基-噻唑烷酸及其衍生物、氢氧化钠和乙醇溶液、α-酮基苯丁酸乙酯及少许分子筛，室温下搅拌，加入雷氏镍，通氢，过滤。回收催化剂，减压回收乙醇，向残留物中加入水和乙酸乙酯，加入氢氧化钠调pH，分出有机层，水层酸化，加入氯化钠，乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，减压回收溶剂，室温放置，析出固体，过滤干燥得粗品。重结晶得纯品。