[发明专利]硝酸酯衍生物和它们在治疗尿失禁和其它疾病中的用途

摘要

下列化合物或它们的组合物在制备治疗尿失禁药物中的用途，此类化合物具有通式：A－X₁－NO₂的化合物或它们的盐，其中A＝R(COX)_t，t为整数0或1；X＝O、NH、NR_1c，其中R_1c为1－10个碳原子的线性或支链烷基；R为(IA)，其中t＝1，X₁为－YO－，其中Y为C₁－C₂₀亚烷基、C₅－C₇环烷基或氧基烷基衍生物。

主权项

1.下列各组化合物或它们的盐或它们的组合物在制备用于治疗胃肠肿瘤的药物中的用途，这些化合物具有通式：A-X₁-NO₂，其中A＝RCO(X)_t，t为整数0或1；X＝O、NH、NR_1C，其中R_1C为1-10个碳原子的直链或支链烷基；R选自：^*组IA)，其中t＝1，其中：R_II5为氢、直链或可能时为支链C₁-C₃烷基；R_II6与R_II5意义相同，或当R_II5为H时，它可以为苄基：R_II1、R_II2和R_II3相同或不同，为氢、直链或可能时为支链C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基或Cl、F、Br；R_II4是R_II1或溴；优选的化合物为其中R_II1、R_II2和R_II4为H、R_II3为氯且与NH邻位；R_II5R_II5和R_II6为H，X为O，X₁为(CH₂-CH₂-O)₂的化合物；(I Ab)为2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸的残基，当存在-COOH时，已知其为氟胺烟酸；优选的化合物为其中X＝O的化合物；^*II A)选自：其中，当t＝1时，R为其中R_2a和R_3a为H、直链或可能时为支链取代或非取代的C₁-C₁₂烷基、烯丙基，条件为当两个中的一个为烯丙基时，另一个为H；优选R_2a为H，烷基具有1-4个碳原子，R_3a为H；R_1a选自II Aa)其中意义如下：-在式(IV)化合物，酮洛芬的残基中：R_III1为H、SR_III3，其中R_III3含有1-4个碳原子的直链或可能为支链；R_III2为H、羟基；优选的化合物为其中R_III1和R_III2为H，R_3a为H，R_2a为甲基，X＝O的化合物；-在式(XXI)化合物，卡洛芬的残基中：R_xxio为H、直链或可能时为支链的具有1-6个碳原子的烷基、与C₁-C₆烷基连接的C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆羧基烷基、C₁-C₆链烷酰基，任选被卤素取代，苄基或卤代苄基、苯甲酰基或卤代苯甲酰基；R_xxi为H、卤素、羟基、CN、任选含有OH的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、乙酰基、苄氧基、其中R_xxi2为C₁-C₆烷基的SR_xxi2；1-3个碳原子的全氟烷基、任选含有OH的C₁-C₆羧基烷基、NO₂、氨磺酰基、其中烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或其中烷基具有1-3个碳原子的二氟代烷基磺酰基；R_xxi1为卤素、CN、含有一个或多个OH的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、乙酰基、乙酰氨基、苄氧基，SR_III3与上述定义相同，为具有1-3个碳原子的全氟烷基、羟基、1-6个碳原子的羧基烷基、NO₂、氨基、具有1-6个碳原子的一或二烷基氨基、氨磺酰基、具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或上述定义的二氟代烷基氨磺酰基；或R_xxi与R_xxi1结合为1-6个碳原子的亚烷基二氧基；优选的化合物为其中R_xxio为H，桥连在2位，R_xxi为H，R_xxi1为氯且与氮对位的化合物；R_3a为H，R_2a为甲基和X为O；-在式(XXXV)化合物，thiaprofenic acid的残基中：Ar为苯基、任选被卤素一或多取代的羟基苯基、1-6个碳原子的链烷酰基或烷氧基、1-6个碳原子的三烷基，优选1-3个碳原子，环戊基、O-己基、O-庚基、杂芳基、优选噻吩基、任选含有OH的呋喃基、吡啶基；优选的式(XXXV)化合物为其中Ar为苯基，R_3a为H，R_2a为甲基，X为O的化合物；-在式(II)化合物，舒洛芬的残基中，优选其中R_3a为H，R_2a为甲基，X为O的化合物；-在式(VI)化合物中，优选的化合物为当R_2a为甲基时的吲哚洛芬，当R_2a为H，R_3a为甲基和X为O时的吲哚布芬-在式(VIII)化合物中，优选其中R_3a＝R_2a＝H且X为O的依托度酸；-在式(VII)化合物中，优选当R_3a为H，R_2a为甲基和X为O时的非诺洛芬；-在式(III)化合物中，优选当R_3a＝R_2a＝H和X为O时的芬布芬；-在式(X)化合物，托美丁的残基中，R_3a＝R_2a＝H和X为O；-在式(IX)化合物，氟比洛芬的残基中，R_3a＝H，R_2a＝CH₃且X为O；II Ab)：其中意义如下：-当IIIa)含有-CH(CH₃)-COOH时，已知其为普拉洛芬：α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸；优选R_2a＝H，R_3a＝CH₃且X＝O；-当残基(XXX)含有-CH(CH₃)-COOH时，已知其为贝尔洛芬bermoprofen：二苯并[b，f]oxepin-2-乙酸，优选X＝O，R_2a＝H，R_3a＝CH₃；-残基(XXXI)已知为CS-670：2-[4-(2-氧代-1-亚环己基甲基)苯基]丙酸，当该残基为-CH(CH₃)-COOH时；优选R_2a＝H，R_3a＝CH₃且X＝O；-残基(XXXII)衍生自含有基团-CH₂-COOH的已知的pemedolac，优选R_2a＝R_3a＝H，X＝O；-当残基(XXXIII)用-CH₂-COOH饱和时，已知其为pyrazolac：4-(4-氯代苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-吡唑基酸衍生物；优选R_2a＝R_3a＝H且X＝O；-当残基(XXXVI)用-CH(CH₃)-COOH饱和时，已知其为扎托洛芬；当该残基用羟基或氨基或酸盐饱和时，这些化合物已知为二苯并噻庚因衍生物；优选R_2a＝H，R_3a＝CH₃和X＝O；-当残基(XXXVII)为CH₂-COOH时，它衍生自已知的mofezolac：3，4二(对-甲氧基苯基)异_唑-5-乙酸；优选R_2a＝R_3a＝H，t＝1，X＝O；^*组IIIA)，其中t＝1，其中：R_IVd和R_IVd1至少一个为H，另一个为直链或可能时为支链C₁-C₆烷基，优选C₁-C₂，或其中烷基具有1-6个碳原子的二氟代烷基，优选C₁，或R_IVd和R_IVd1结合形成亚甲基；R_IV具有下列意义：其中IIIA)组化合物具有下列意义：-在式(II)化合物中：R_IV-II为具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-3个碳原子的三氟烷基、乙烯基、乙炔基、卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的二氟代烷氧基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷硫基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷基甲硫基、氰基、二氟甲硫基、取代的苯基或其中烷基具有1-8个碳原子的苯基烷基；优选R_IV-II为CH₃O、R_IVd为H，R_IVd1为CH₃，并已知为萘普生的残基；X＝NH，X₁＝(CH₂)₄或(CH₂CH₂O)₂；也优选其中X＝O的相同的化合物；-在优选的式(X)化合物中，已表明为对氧洛芬的残基，R_IVd为H，R_IVd1为CH₃，X＝NH或O且X₁＝(CH₂)₄或(CH₂CH₂O)₂；-在式(III)化合物中：R_IV-III为C₂-C₅烷基，甚至可能时为支链，C₂和C₃烷氧基、烯丙氧基、苯氧基、苯硫基、具有5-7个碳原子的环烷基、任选在1位被C₁-C₂烷基取代；优选的化合物为其中R_IV-III为下式：R_IVd为H，R_IVd1为CH₃的化合物，该化合物已知为布洛芬的残基；X＝NH，X₁＝(CH₂)₄或(CH₂CH₂O)₂；也优选其中X＝O的相同的化合物；^*组IV A)其中A＝RCOO，t＝1，已知吲哚美辛的残基已表示出来。^*组V A)选自：-V Aa)选自下列的灭酸盐其中t＝1-V Ab)，尼氟灭酸的衍生物，其中t＝1：-V Ac)，COX₂抑制剂，其中t＝0，R如下：其中组V A)的意义如下：-在化合物(V Aa1)中，已表示出苯乙氨茴酸，2-[(2-苯乙基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(V Aa2)中，已表示出氟芬那酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]-氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(VAa3)中，已表示出甲氯灭酸，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(V Aa4)中，已表示出mefanamic acid，2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(V Aa5)中，已表示出邻甲氯灭酸，2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(V Ab1)中，已表示出尼氟灭酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基-3-吡啶羧酸的残基；-在化合物(V Ac1)_RvaC1中，连接于N-(4-硝基苯基)甲磺酰胺苯环2位上的氧原子的可以为苯基或cycloexane；当R_vaC1为苯基时，残基为nimesulide的残基；-在化合物(V Ac2)中，已表示出3-甲酰氨基-7-甲磺酰氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的残基；-在化合物(V Ac3)中，连接2，4-二氟苯硫基和5-甲磺酰氨基-1-(2，3-二氢-1-茚酮)的(2，3-二氢-1-茚酮)环的6位的原子X₄可以是硫或氧；-在化合物(V Ac4)中，已表示出celecoxib 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺的残基；-在化合物(V Ac5)中，已表示出6-[2-(3-乙基-2，3-二氢-噻唑基)硫代-5-甲烷磺酰氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮的残基；^*组IV A)，其中t＝1，其中：R₁为基团OCOR₃；其中R₃为甲基、乙基或线性或支链C₃-C₅烷基、或可以是芳香、部分或完全氢化的5或6个原子的单环杂环的残基，可以含有一个或多个独立选自O、N或S的杂原子；R₂为氢、羟基、卤素、线性或可能时为支链的具有1-4个碳原子的烷基、线性或可能时为支链的具有1-4个碳原子的烷氧基；线性或可能时为支链的具有1-4个碳原子的全氟烷基，例如三氟甲基、硝基、氨基、一或二(C_1-4)烷基氨基；R₁和R₂一起为二氧基亚甲基，前提为当X＝NH时，那么X₁为亚乙基，R₂＝H；当R₃为甲基时，2位上的R₁不能为OCOR₃；nI为0-1的整数；式A-X₁-NO₂中的X₁为选自下列的二价桥连基团：-YO其中Y为线性或可能时为支链C₁-C₂₀亚烷基，优选2-5个碳原子或具有5-7个碳原子的任选取代的亚环烷基；其中n3为0-3的整数；其中nf’为1-6的整数，优选2-4；其中R_1f＝H、CH₃，且nf为1-6的整数，优选2-4。