[发明专利]4-氨基-5,6-取代的噻吩并[2,3-D]嘧啶化合物及其应用

摘要

本发明涉及4-氨基-5，6-取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗或预防由磷酸二酯酶7_B(PDE7_B)介导的疾病和状况中的应用。由PDE7_B介导的疾病和状况包括骨质疏松、骨量减少和哮喘。

主权项

1.式I化合物及其可药用盐：其中R¹和R²独立地选自氢，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，具有3-7个碳原子的环烷基，具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和R⁴-R⁵，或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成可含有1-2个选自NH、NR⁸、S和O的另外的杂原子的5-7元饱和环，或者与它们所连接的氮原子一起形成可含有1-2个选自N、S和O的另外的杂原子的5-7元不饱和环，其中所述饱和或不饱和环可被1-2个选自下列的取代基取代：OH、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基、卤素、具有1-2个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基和R⁹-R¹⁰；或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成8-10元双环饱和环；R³选自NH、NR¹¹、S、S(＝O)₂和O；条件是：当R¹和R²都是甲基时，R³不是NH；并且条件还是：当R²是氢，且R³是S或O时，R¹不是丁基、苯基或苄基；R⁴选自具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)₂，和C(＝O)O-；R⁵选自氢，OH，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，具有1-8个碳原子的烷氧基，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基和具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基和具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，具有3-7个碳原子的环烷基，具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，N-R⁶-R⁷，条件是：当R⁴是C(＝O)O-时，R⁵不是OH、烷氧基或N-R⁶-R⁷，并且条件还是：当R⁴是烷基、链烯基或炔基时，R⁵不是烷基；R⁶和R⁷独立地选自氢，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，和具有2-8个碳原子的炔基，或者R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成可含有1-2个选自N、S和O的另外的杂原子的5-7元不饱和环，或形成可含有1-2个选自NH、NR¹¹、S和O的另外的杂原子的5-7元饱和环；R⁸选自具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，R¹²-R¹³，具有3-7个碳原子的环烷基，具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；R⁹选自具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，和具有2-8个碳原子的炔基；R¹⁰选自OH，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；R¹¹是苄基，所述苄基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、卤素、和R¹⁴-R¹⁵；条件是：当R¹是氢且R²是氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有3个碳原子的链烯基、具有3个碳原子的炔基、具有3或6个碳原子的环烷基、或具有6个碳原子的芳基，其中该芳基被具有一个碳原子的完全卤代的烷氧基取代，且该卤素是氟时，R¹¹不是未取代的苄基；条件还是：当R¹是氢，R²是R⁴-R⁵且(1)R⁴是具有一个碳原子的烷基且R⁵是被烷氧基或卤素取代的具有6个碳原子的芳基或R⁵是具有4个碳原子和1个氧原子的杂芳基，或(2)R⁴是具有3个碳原子的烷基且R⁵是N-R⁶-R⁷，和R⁶和R⁷是具有1个碳原子的烷基，或(3)R⁴是具有2-3个碳原子的烷基且R⁵是OH时，R¹¹不是未取代的苄基；条件还是：当R¹和R²各自独立地为具有3个碳原子的链烯基时，R¹¹不是未取代的苄基；条件还是：当(1)R¹是具有1-2个碳原子的烷基且R²是烷基时或(2)当R⁴是具有2个碳原子的烷基且R⁵是OH时，R¹¹不是未取代的苄基；条件还是：当R¹和R²与所连接的氮原子一起形成哌啶基、哌啶-4-醇基、吗啉基、1H-咪唑基、1H-[1，2，4]-三唑基、2，4-二甲基-1H-吡咯基或1H-苯并咪唑基时，R¹¹不是未取代的苄基；另外的条件是：当R¹和R²都是甲基或当R¹是氢且R²是具有3个碳原子的链烯基或具有1个碳原子的烷基时，R¹¹不是被甲基或卤素取代的苄基；再一个条件是：当R¹和R²各自独立地选自氢、具有1个碳原子的烷基或具有3个碳原子的链烯基时，R¹¹不是被具有1或4个碳原子的烷基或卤素取代的苄基；另一个条件是：当R¹是氢或甲基且R²是甲基时，R¹¹不是被叔丁基烷基取代的苄基；另一个条件是：当R¹和R²是具有1个碳原子的烷基或具有3个碳原子的链烯基时，R¹¹不是被具有1个碳原子的全卤代烷基取代的苄基；R¹²选自具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，和具有2-8个碳原子的炔基；R¹³选自具有3-7个碳原子的环烷基，具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；R¹⁴是具有1-3个碳原子的烷基；R¹⁵是具有3-7个碳原子的环烷基。