[发明专利]作为因子Xa抑制剂的苯并咪唑衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中R⁰、R¹、R²、Q、V、G和M具有权利要求中所给出的含义。式(I)化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强的抗血栓形成作用，适合例如用于治疗和预防心血管病症，如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆性抑制剂，一般可应用于其中存在不需要的因子Xa和/或因子VIIa活性或者就其治愈或预防而言旨在抑制因子Xa和/或因子VIIa的疾患。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法、它们的用途、特别是作为药物中活性成分的用途以及包含它们的药物制剂。

主权项

1.制备式IX化合物的方法，其中：R21是a)氢原子，b)-(C₁-C₄)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13取代1至3次，c)-(C₁-C₃)-亚烃基-C(O)-NH-R⁰，d)-(C₁-C₃)-亚烃基-C(O)-O-R¹⁰，e)-(C₀-C₄)-烃基-芳基，其中芳基是单环或二环6-至14-元芳基且被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，f)-(C₀-C₄)-烃基-杂芳基，其中杂芳基是含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基，且被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，g)-(C₁-C₄)-烃基-杂环基，其中杂环基是含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基，其中所述的杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，且其还被含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基取代，其中杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，h)-(C₁-C₃)-全氟亚烃基，i)-(C₁-C₃)-亚烃基-S(O)-(C₁-C₄)-烃基，j)-(C₁-C₃)-亚烃基-S(O)₂-(C₁-C₃)-烃基，k)-(C₁-C₃)-亚烃基-S(O)₂-N(R⁴’)-R⁵’，l)-(C₁-C₃)-亚烃基-O-(C₁-C₄)-烃基，m)-(C₀-C₃)-亚烃基-(C₃-C₈)-环烃基，或者n)-(C₀-C₃)-亚烃基-het，其中het是含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基，其中所述环状残基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三取代，其中R⁰是1)单环或二环6-至14-元芳基，其中芳基被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，2)杂环基，其来自苯并咪唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或1，4，5，6-四氢-哒嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，或者3)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，且其还被含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基取代，其中杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，R8是1)卤素，2)-NO₂，3)-CN，4)-C(O)-NH₂，5)-OH，6)-NH₂，7)-O-CF₃，8)单环或二环6-至14-元芳基，其中芳基被卤素或-O-(C₁-C₈)-烃基彼此独立地单-、二-或三-取代，9)-(C₁-C₈)-烃基，其中烃基是未取代的或者被卤素、NH₂、-OH或甲氧基残基彼此独立地单-、二-或三-取代，10)-SO₂-CH₃，或者11)-SO₂-CF₃，条件是如果R⁰是单环或二环6-至14-元芳基，则R8是至少一个卤素或-C(O)-NH₂残基，R⁴’和R⁵’彼此独立地是相同或不同的，是氢原子或-(C₁-C₄)-烃基，R13是卤素、-NO₂、-CN、＝O、-OH、-CF₃、-C(O)-O-R¹⁰、-C(O)-N(R¹⁰)-R²⁰、-N(R¹⁰)-R²⁰、-(C₃-C₈)-环烃基、-(C₀-C₃)-亚烃基-O-R¹⁰、-Si-(CH₃)₃、-N(R¹⁰)-S(O)_u-R¹⁰，其中u是1或2、-S-R¹⁰、-SO_r-R¹⁰，其中r是1或2、-S(O)_v-N(R¹⁰)-R²⁰，其中v是1或2、-C(O)-R¹⁰、-(C₁-C₈)-烃基、-(C₁-C₈)-烃氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF₃、-(C₀-C₄)-烃基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C₁-C₄)-烃氧基-苯基、-(C₀-C₄)-烃基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C₁-C₃)-全氟烃基、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R¹⁰、-NH-C(O)-O-R¹⁰或者来自以下的残基：和其中Me是甲基，R¹⁰和R²⁰彼此独立地是氢、-(C₁-C₆)-烃基、-(C₀-C₄)-烃基-OH、-(C₀-C₄)-烃基-O-(C₁-C₄)-烃基或-(C₁-C₃)-全氟烃基，R15和R16彼此独立地是氢、-(C₁-C₆)-烃基或者与它们所键合的碳原子一起可以构成3-至6-元碳环的环，其是未取代的或者被R¹⁰取代1至3次，且R17是-(C₁-C₆)-烃基、-(C₁-C₆)-烃基-OH、-(C₁-C₆)-烃基-O-(C₁-C₆)-烃基、-(C₃-C₈)-环烃基、-(C₁-C₆)-烃基-O-(C₁-C₈)-烃基-(C₃-C₈)-环烃基、-(C₁-C₆)-烃基-(C₃-C₈)-环烃基，其中所述环烃基的环是未取代的或者被-OH、-O-(C₁-C₄)-烃基或R¹⁰取代1、2或3次，R14是卤素、-OH、＝O、-(C₁-C₈)-烃基、-(C₁-C₄)-烃氧基、-NO₂、-C(O)-OH、-CN、-NH₂、-C(O)-O-(C₁-C₄)-烃基、-(C₀-C₈)-烃基-SO₂-(C₁-C₄)-烃基、-(C₀-C₈)-烃基-SO₂-(C₁-C₃)-全氟烃基、-(C₀-C₈)-烃基-SO₂-N(R¹⁸)-R²¹、-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烃基、-C(O)-N-[(C₁-C₈)-烃基]₂、-NR¹⁸-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烃基、-C(O)-NH₂-、-S-R¹⁸或-NR¹⁸-C(O)-NH-[(C₁-C₈)-烃基]₂，其中R¹⁸和R²¹彼此独立地是氢原子、-(C₁-C₃)-全氟烃基或-(C₁-C₆)-烃基，R22是a)氢原子，b)-(C₁-C₄)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13取代1至3次，c)-(C₁-C₃)-亚烃基-C(O)-NH-R⁰，d)-(C₁-C₃)-亚烃基-C(O)-O-R¹⁰，e)-(C₀-C₄)-烃基-芳基，其中芳基是单环或二环6-至14-元芳基且被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，f)-(C₀-C₄)-烃基-杂芳基，其中杂芳基是含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基且被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，g)-(C₀-C₄)-烃基-杂环基，其中杂环基是含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，且其还被含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基取代，其中杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，h)-(C₁-C₃)-全氟亚烃基，i)-(C₀-C₃)-亚烃基-S(O)-(C₁-C₄)-烃基，j)-(C₀-C₃)-亚烃基-S(O)₂-(C₁-C₃)-烃基，k)-(C₀-C₃)-亚烃基-S(O)₂-N(R⁴’)-R⁵’，l)-(C₁-C₃)-亚烃基-O-(C₁-C₄)-烃基，m)-(C₀-C₃)-亚烃基-(C₃-C₈)-环烃基，n)-(C₀-C₃)-亚烃基-het，其中het是含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基，其中所述环状残基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三取代，或者o)R²-V-G-M，其中R⁰、R⁴’、R⁵’、R8、R¹⁰、R13、R14如上文R21基团中所定义，且R²是直连键，V是1)6-至14-元芳基，其中芳基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，或者2)杂环基，其来自吖啶基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、1，4-二氮杂环庚烷、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl(氧硫杂蒽基)、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢-哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、1λ6-硫吗啉基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中所述杂环基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，G是直连键、-(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-、-(CH₂)-S-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-、-(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-或-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-O-(CH₂)_n-，n和m彼此独立地是相同或不同的，是整数0、1、2、3、4、5或6，M是1)氢原子，2)-(C₁-C₈)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，3)-C(O)-N(R11)-R12，4)-(CH₂)_m-NR¹⁰，5)6-至14-元芳基，其中芳基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，6)单环或二环4-至15-元杂环基，其中杂环基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，7)-(C₃-C₈)-环烃基，其中所述环烃基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，或者8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基，其中所述环状残基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，其中R14如以上所定义，R11和R12彼此独立地是相同或不同的，是1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，3)-(C₀-C₆)-烃基-(C₃-C₈)-环烃基，4)-SO_t-R¹⁰，其中t是1或2，5)-(C₀-C₆)-烃基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中烃基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，6)-(C₁-C₃)-全氟烃基，7)-O-R17，或者8)-(C₀-C₆)-烃基-(C₄-C₁₅)-杂环基，其中烃基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成4-至8-元单环杂环的环，其除了该氮原子以外还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；其中所述杂环的环是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，或者式IX中的结构R21-N-R²-V可以构成含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至8-元环状基团，其中所述环状基团是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，其中残基R14如上文R21基团中所定义，R23是a)氢原子，b)-(C₁-C₄)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13取代1至3次，c)-(C₁-C₃)-亚烃基-C(O)-NH-R⁰，d)-(C₁-C₃)-亚烃基-C(O)-O-R¹⁰，e)单环或二环6-至14-元芳基，其中芳基被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，f)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基，g)-(C₁-C₃)-全氟亚烃基，h)-(C₁-C₃)-亚烃基-S(O)-(C₁-C₄)-烃基，j)-(C₁-C₃)-亚烃基-S(O)₂-(C₁-C₃)-烃基，k)-(C₁-C₃)-亚烃基-S(O)₂-N(R⁴’)-R⁵’，l)-(C₁-C₃)-亚烃基-O-(C₁-C₄)-烃基，m)-(C₀-C₃)-亚烃基-(C₃-C₈)-环烃基，n)-(C₀-C₃)-亚烃基-het，其中het是含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基，其中所述环状残基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三取代，或者o)-Q-R⁰，其中R⁰、R²、R⁴’、R⁵’、R8、R¹⁰、R13、R14、V、G和M如上文R22基团中所定义，且Q是-(C₀-C₂)-亚烃基-C(O)-NR¹⁰-、-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-、-NR¹⁰-C(O)-、-SO₂-、亚甲基、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-S-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(C₂-C₃)-亚烃基-O-(C₀-C₃)-亚烃基-、-(C₂-C₃)-亚烃基-S(O)-、-(C₂-C₃)-亚烃基-S(O)₂-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-O-(CH₂)_n-、-(C₂-C₃)-亚烃基-S(O)₂-NH-(R¹⁰)-、-(C₂-C₃)-亚烃基-N(R¹⁰)-或-(C₀-C₃)-亚烃基-C(O)-O-(CH₂)_m-，其中n和m彼此独立地是相同或不同的，是整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH₂)_m-或-(CH₂)_n-所构成的亚烃基残基是未取代的或者被卤素、-NH₂或-OH彼此独立地单-、二-或三-取代；或者-(C₃-C₆)-亚环烃基，其中亚环烃基是未取代的或者被卤素、-NH₂或-OH彼此独立地单-、二-或三-取代，且式IX中的结构是含有0、1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至8-元饱和的、部分不饱和的或芳族的环状基团，且是未取代的或者被R3取代1、2、3、4、5或6次，其中R3是1)氢原子，2)卤素，3)-(C₁-C₄)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，4)-(C₁-C₃)-全氟烃基，5)苯基，其中苯基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，6)-(C₀-C₄)-亚烃基-O-R19，其中R19是a)氢原子，b)-(C₁-C₄)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，c)苯基，其中苯基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，d)-CF₃，或者e)-CHF₂，7)-NO₂，8)-CN，9)-SO_s-R11，其中s是1或2，10)-SO_t-N(R11)-R12，其中t是1或2，11)-(C₀-C₄)-亚烃基-C(O)-R11，12)-(C₀-C₄)-亚烃基-C(O)-O-R11，13)-(C₀-C₄)-亚烃基-C(O)-N(R11)-R12，14)-(C₀-C₄)-亚烃基-N(R11)-R12，15)-NR¹⁰-SO₂-R¹⁰，16)-S-R¹⁰，17)-(C₀-C₂)亚烃基-C(O)-O-(C₂-C₄)-亚烃基-O-C(O)-(C₁-C₄)-烃基，18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，19)-(C₀-C₂)亚烃基-C(O)-O-(C₂-C₄)-亚烃基-O-C(O)-O-(C₁-C₆)-烃基，20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，21)-(C₀-C₄)-亚烃基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，22)-(C₀-C₄)-亚烃基-(C₄-C₁₅)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，23)-(C₀-C₄)-亚烃基-(C₃-C₈)-环烃基，其中环烃基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，24)-(C₀-C₄)-亚烃基-het，其中het是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代，25)-(C₀-C₄)-亚烃基-O-CH₂-(C₁-C₃)-全氟亚烃基-CH₂-O-(C₀-C₄)-烃基，26)-SO_w-N(R11)-R13，其中w是1或2，27)-(C₀-C₄)-亚烃基-C(O)-N(R11)-R13，28)-(C₀-C₄)-亚烃基-N(R11)-R13，或者29)来自以下的残基：和其中Me是甲基，或者如果两个-OR19残基连接在相邻的原子上，则它们可以与它们所连接的原子一起构成5-或6-元环，其是未取代的或者被R13取代1、2、3或4次，该方法包括：使式V化合物其中R23如式IX中所定义且式V中的结构如式IX中所定义，与伯胺反应，其中伯胺选自：a)NH₂-R21，其中R21如式IX中所定义，或者b)NH₂-R²-V-G-M，其中R²、V、G和M如式IX中所定义，或与仲胺反应，其中仲胺选自：a)其中R21和R22如式IX中所定义，或者b)式VII化合物其中R21、R²、V、G和M如式IX中所定义，条件是R21不是8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷或条件是R21-N-R2-V不形成哌嗪或[1，4]二氮杂环庚烷残基，反应在水、至少一种碱和至少一种水可混溶性有机溶剂的存在下进行，其中水可混溶性有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、二烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或环丁砜。