[发明专利]包裹纳米胰岛素的生物可降解聚酯微球制备方法

摘要

本发明提供了一种包裹纳米胰岛素颗粒并可以缓慢释放胰岛素的生物可降解聚酯微球的制备方法。包括以下要点：(1)采用等电点析出法制备无添加剂的纯胰岛素纳米颗粒，并利用液氮冷冻，冷冻干燥的方法得到胰岛素纳米颗粒固体粉末；(2)将步骤1)中制备的胰岛素纳米颗粒均匀的分散于非水性溶剂N，N－二甲基甲酰胺(DMF)中，同时加入聚酯类聚合物使其在DMF中的溶解。将得到的DMF溶液作为分散相，分散于另一种与DMF不互溶的油性液体中，形成无水参与的双有机相乳液体系；(3)向步骤2)得到的乳液体系中加入第三种有机溶剂，使体系分散相液滴中的DMF扩散出来，得到载有胰岛素的聚酯微球。采用本方法可以制备出毒性残留低，胰岛素含量占微球总质量20－100mg/g，具有0－50天胰岛素控制释放能力的微球。

主权项

1.包裹纳米胰岛素的生物可降解聚酯微球制备方法，其特征在于步骤和条件如下：1)胰岛素纳米颗粒的制备：在室温将胰岛素原料药以0.5-2mg/mL的浓度溶解在pH值为2.5-2.7的酸性水中，再向其中滴加NaOH水溶液，使溶液的pH值为5.0-5.4，得到胰岛素纳米颗粒的悬浮液；静置上述悬浮液，待胰岛素纳米颗粒沉淀于下层后，回收上层清液，将下层浓缩的胰岛素纳米颗粒悬浮液置于液氮中冷冻，冷冻干燥，得到纯胰岛素纳米颗粒；2)制备乳液体系：将步骤1)制备的纯胰岛素纳米颗粒均匀分散于N，N-二甲基甲酰胺中，并向N，N-二甲基甲酰胺中加入聚乳酸类共聚物，搅拌使加入的聚合物溶解，加入的胰岛素纳米颗粒占胰岛素与聚合物总质量的2-10％，聚合物在N，N-二甲基甲酰胺中的浓度为10-30mg/mL，将得到的N，N-二甲基甲酰胺溶液加入含有司班83的玉米油或大豆油中，玉米油或大豆油的体积是N，N-二甲基甲酰胺的10倍，司班83与玉米油或大豆油的比例为0.5-3g/100mL，在3000-5000rpm高速剪切下乳化3-5分钟，制备成以N，N-二甲基甲酰胺为内相，玉米油或大豆油为外相的乳液体系；所述的聚乳酸类共聚物为：第一种为左旋丙交酯和乙交酯的无规共聚物，其中左旋丙交酯和乙交酯的摩尔比为4∶1的，共聚物分子量在10k-90k范围；或者，左旋丙交酯和乙交酯的摩尔比为1∶1的，共聚物分子量在10k-50k范围；或者，第二种为外消旋丙交酯和乙交酯的无规共聚物，其中外消旋丙交酯和乙交酯的摩尔比为4∶1，共聚物分子量在10k-90k范围；或者，第三种为左旋丙交酯和乙交酯的无规共聚物链段再与聚乙二醇链段连接形成的二嵌段共聚物聚乙丙交酯和聚乙二醇的嵌段共聚物，其中，左旋丙交酯和乙交酯的摩尔比为4∶1，左旋丙交酯和乙交酯的无规共聚物段的分子量在10k-90k范围，聚乙二醇段的分子量为5k；3)包裹纳米胰岛素的生物可降解聚酯微球制备：向步骤2)制备的乳液体系内加入体积是步骤2)所用的玉米油或大豆油体积的2-4倍的乙醚并搅拌0.5-4小时，使N，N-二甲基甲酰胺扩散出来，乳液液滴内的聚合物沉淀出来，形成微球，将得到的悬浮液在室温下离心，弃上清液，依次用乙醇和水洗涤，冷冻干燥，获得包裹纳米胰岛素的生物可降解聚酯微球。