[发明专利]作为PTPase抑制剂的取代的咪唑衍生物、组合物和使用方法

摘要

本发明提供了式(I－IV)的咪唑衍生物，其制备方法，包含式(I－IV)的化合物的药物组合物及其在治疗人或动物病症中的应用。本发明的化合物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B且由此可以用于处理，治疗，控制或辅助治疗由PTPase活性介导的疾病。这类疾病包括I型糖尿病和II型糖尿病。

主权项

1.式I，II，III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar¹，Ar²，Ar⁴和Ar⁵独立地选自苯基，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基，5，6，7，8-四氢-噌啉和1-H-吡啶-2-酮，且Ar³为苯基，萘，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基或5，6，7，8-四氢-噌啉，其中Ar¹，Ar²，Ar³和Ar⁴各自任选被独立地选自R^b的基团取代1-4次，且Ar⁵任选被选自R^a的基团取代1-4次；V为C，W为C，X为N，Y为C，Z为N，此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C，此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或V为C，W为N，X为C，Y为C，Z为N，此时边a，b和d为单键且边c和e为双键；L¹为-T¹-L³-T²-，其中L³为直接键，-C_1-10亚烷基，-C_2-10亚烯基或-C_2-10亚炔基；T¹和T²独立地选自：直接键，-CH₂-，-O-，-N(R¹⁶)-，-C(O)-，-CON(R¹⁶)-，-N(R¹⁶)C(O)-，-N(R¹⁶)CON(R¹⁷)-，-N(R¹⁶)C(O)O-，-OC(O)N(R¹⁶)-，-N(R¹⁶)SO₂-，-SO₂N(R¹⁶)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，-N(R¹⁶)SO₂N(R¹⁷)-，-N＝N-和-N(R¹⁶)-N(R¹⁷)-；其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自：-氢，-C_1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C_1-10烷基和-C_1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被R^c取代；L²选自：-CH(R¹⁸)-CH(R¹⁹)-，-N(R¹⁸)C(O)-，-N(R¹⁸)-，-N(R¹⁸)S(O)₂-，-C(O)N(R¹⁸)-，-S(O)₂N(R¹⁸)，(反式)-C(R¹⁸)＝C(R¹⁹)-，(顺式)-C(R¹⁸)＝C(R¹⁹)-，-C≡C-，-C(O)-，-O-，-C_1-5亚烷基-O-，O-C_1-5亚烷基，-(CH₂)_r-，1，1环烷基亚甲基或直接键，其中R¹⁸和R¹⁹独立地选自：-氢，-C_1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C_1-10烷基和-C_1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被R^c取代；L⁴选自：直接键和-CH₂-，R¹，R²，R³，R⁴和R⁵独立地选自：氢和R^b，R⁶选自氢和R^b，R¹¹选自R^b，G为其中a)D为C(R⁷)(R⁸)，且E为C(R⁷)或N，此时边f为单键，或b)D为C(R⁷)，且E为C，此时边f为双键，其中R⁷和R⁸独立地选自：卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO₃H，R^f和R^g；或其中a)D为C(R⁷)，且E为C(R⁷)(R⁸)或N(R⁹)，此时边f为单键，或b)D为C，且E为C(R⁷)或N，此时边f为双键，其中R⁷和R⁸独立地选自：卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO₃H，R^f和R^g；和R⁹为R^d，M为氢或选自Na⁺，K⁺和其它药学上可接受的抗衡离子的抗衡离子；R^a为a)-环烷基，b)-氰基，c)-OR^d，d)-NO₂，e)-卤素，f)-S(O)_mC_2-10烷基，g)-SR^d，h)-S(O)₂OR^d，i)-S(O)_mNR^dR^e，j)-NR^dS(O)_mR^e，k)-NR^dR^e，l)-O(CR^fR^g)_nNR^dR^e，m)-C(O)R^d，n)-CO₂R^d，o)-CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e，p)-OC(O)R^d，q)-C(O)NR^dR^e，r)-NR^dC(O)R^e，s)-OC(O)NR^dR^e，t)-NR^dC(O)OR^e，u)-NR^dC(O)NR^dR^e，v)-CF₃，w)-OCF₃，x)-C_1-10烷基，y)-C_2-10烯基，z)-C_2-10炔基，aa)-C_1-10亚烷基-芳基，bb)-C_1-10亚烷基-杂芳基，cc)-杂芳基，dd)-C(R^f)＝C(R^g)-R^f，或ee)-C≡C-R^f，其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基，它们任选被独立地选自R^c的基团取代1-4次；R^b为a)-环烷基，b)-氰基，c)-OR^d，d)-NO₂，e)-卤素，f)-S(O)_mR^d，g)-SR^d，h)-S(O)₂OR^d，i)-S(O)_mNR^dR^e，j)-NR^dS(O)_mR^e，k)-NR^dR^e，l)-O(CR^fR^g)_nNR^dR^e，m)-C(O)R^d，n)-CO₂R^d，o)-CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e，p)-OC(O)R^d，q)-C(O)NR^dR^e，r)-NR^dC(O)R^e，s)-OC(O)NR^dR^e，t)-NR^dC(O)OR^e，u)-NR^dC(O)NR^dR^e，v)-CF₃，w)-OCF₃，x)-C_1-10烷基，y)-C_2-10烯基，z)-C_2-10炔基，aa)-C_1-10亚烷基-芳基，bb)-C_1-10亚烷基-杂芳基，cc)-杂芳基，dd)-C(R^f)＝C(R^g)-R^f，或ee)-C≡C-R^f，其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基，它们任选被独立地选自R^c的基团取代1-4次；R^c为a)-卤素，b)-氨基，c)-羧基，d)-C_1-4烷基，e)-O-C_1-4烷基，f)-环烷基，g)-O-环烷基，h)-芳基，i)-C_1-4亚烷基-芳基，j)-羟基，k)-CF₃，l)-O-芳基，m)-杂芳基，n)-杂芳基-C_1-10烷基，o)杂环基，p)-CO₂-C_1-10烷基，或q)-CO₂-C_1-10烷基-芳基，R^d和R^e独立地选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，环烷基，-C_1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基任选被1-4个独立地选自R^c的取代基取代；或R^d和R^e与连接它们的原子一起构成5-7个成员的杂环，该杂环包含0-2个额外的独立地选自氧，硫和氮的杂原子且任选被R^c取代1-3次，且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化，R^f和R^g独立地选自氢，C_1-10烷基，环烷基，-C_1-10亚烷基-环烷基和芳基，其中烷基，环烷基和芳基任选被1-4个独立地选自R^c的取代基取代；或R^f和R^g与连接它们的原子一起构成5-7个成员的环，该环包含0-2个独立地选自氧，硫和氮的杂原子且任选被R^c取代1-3次，且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化；m为1-2的整数，n为1-10的整数，q为1-2的整数，r为1-5的整数，且s为0-3的整数。